Halaven® (Eribulin) zeigt in neuer Subgruppenanalyse einer Phase-III-Studie einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil bei Liposarkomen und verbesserte Lebensqualität bei Weichteilsarkomen insgesamt

06 Jun, 2016, 14:00 BST von Eisai

HATFIELD, England, June 6, 2016 /PRNewswire/ --

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Neue Daten, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden, zeigen eine signifikante anti-tumorale Wirkung von Eribulin bei Liposarkomen und bei der liposomalen Darreichungsformen bei soliden Tumoren. 

In einer Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie[1] zur Wirksamkeit und Sicherheit von Eribulin im Vergleich zu Dacarbazin, die heute bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology vorgestellt wurde, konnte die Wirksamkeit des Wirkstoffs Eribulin bei der Behandlung von Liposarkomen nachgewiesen werden.[2] Die Ergebnisse dieser vordefinierten Subgruppenanalysen zeigen, dass Eribulin im Vergleich zu Dacarbazin das Gesamtüberleben (Eribulin: 15,6 Monate, Dacarbazin: 8,4 Monate; HR=0,51, p=0,001) und das progressionsfreie Überleben (Eribulin: 2,9 Monate, Dacarbazin: 1,7 Monate; HR=0,52, p=0,002) bei Liposarkompatienten signifikant verbessert.[2]

"Eribulin senkt bei Liposarkompatienten das Todesrisiko um 49 % und das Risiko einer Progression um 48 % im Vergleich zum aktiven Vergleichspräparat Dacarbazin. Es handelt sich dabei - wie bei der Vorstellung des gesamten Datensatzes für Liposarkome und Leiomyosarkome bereits erwähnt - um die erste und einzige randomisierte, kontrollierte klinische Studie einer systemischen Monotherapie, für die bei vorbehandelten Weichteilsarkompatienten zu diesem Zeitpunkt im Erkrankungsverlauf ein signifikater Überlebensvorteil nachgewiesen werden konnte. Bei Sarkomen stehen uns nur wenige wirksame Behandlungsoptionen zur Verfügung, daher ist dies eine wichtige Nachricht für betroffene Patienten", kommentiert Patrick Schöffski, Leiter der Abteilung General Medical Oncology in den Universitätskliniken Leuven, Belgien.

In Europa wird jährlich bei 4-5 Menschen je 100.000 Einwohnern ein Weichteilsarkom diagnostiziert.[3] Man geht davon aus, dass nur 50 % der Weichteilsarkompatienten mehr als fünf Jahre überleben.[3] Liposarkome, ein Subtyp der Weichteilsarkome, können überall im Körper aus Fettzellen entstehen und sind für 16 bis 18 % aller malignen Weichteilsarkome verantwortlich.[4],[5]

Eribulin war bisher einzig indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen nach Anwendung von mindestens einer Chemotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progression eingetreten ist.[6] Die Vortherapien sollen ein Anthrazyklin und ein Taxan entweder als adjuvante Therapie oder im Rahmen der metastasierten Situation enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren ungeeignet für den Patienten. Die Europäische Kommission hat im Mai 2016 eine Erweiterung der Marktzulassung von Eribulin genehmigt. Demnach ist Eribulin nun auch für erwachsene Patienten mit nicht resezierbaren fortgeschrittenen bzw. metastasierten Liposarkomen nach einer Vortherapie mit einem Anthrazyklin (sofern sie geeigent war) zugelassen.

In den hier zitierten Subgruppenanalysen wurden Sicherheit und Verträglichkeit von Eribulin im Vergleich zu Dacarbazin bei 143 Liposarkompatienten untersucht, die 32 % der gesamten Studienpopulation (n=452) darstellen. Es wurde bei allen histologischen Liposarkomsubtypen mit Eribulin im Vergleich zu Dacarbazin eine Verbesserung des Gesamtüberlebens beobachtet (Liposarkom-Tumorsubtypen: dedifferenziert: 18,0 vs. 8,1 Monate, HR=0,43; myxoid/rundzellig: 13,5 vs. 9,6 Monate, HR=0,79; pleomorph: 22,2 vs. 6,7 Monate, HR=0,18).[1]

Das Toxizitätsprofil von Eribulin entsprach den bestehenden Erfahrungen, und es wurden keine unerwarteten oder neuen Sicherheitsaspekte beobachtet. Die Behandlung mit Eribulin wurde gut vertragen. Die häufigsten unerwünschte Ereignisse aller Grade waren Alopezie, Müdigkeit, Neutropenie und Übelkeit. Unerwünschte Ereignisse mit Grad 3 oder höher traten bei 63 % der Patienten im Eribulin- und bei 51 % der Patienten im Dacarbazinarm auf.[1]

Die Studie 309 ist eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie, in der Eribulin mit Dacarbazin hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit bei 452 Leiomyosarkom- und Liposarkompatienten (im Alter von mindestens 18 Jahren) verglichen wurde.[1] Die Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder rezidivierten oder metastasierten Weichteilsarkomen zeigten eine Progression nach Standardtherapie und waren bereits mit einem Anthrazyklin und mindestens einem anderen Wirkstoff vorbehandelt worden.

Eribulin ist ein Inhibitor der Mikrotubuli-Dynamik und stellt ein strukturell verändertes Analogon von Halichondrin B dar, das ursprünglich aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai isoliert wurde. Sein Wirkmechanismus unterscheidet sich von dem anderer Tubulin-Inhibitoren und basiert auf der Bindung an spezifische Stellen an den wachsenden plus-Enden der Mikrotubuli, wodurch deren Aufbau gehemmt wird.[7] Jüngste Daten zur Blutperfusion zeigen, dass Eribulin zur Umgestaltung des Tumorgefäßsystems und somit zur Reoxygenierung hypoxischer Tumorbereiche führen kann.[8] Eine hypoxische Tumor-Mikroumgebung hat wesentliche Auswirkungen auf die Progredienz und Behandlung von Krebs, eine Verbesserung der Tumor-Perfusion könnte somit zu einer Verminderung der Aggressivität der Tumormetastasierung führen.[9]

Im Rahmen der Studie 309 wurden 452 Patienten randomisiert. Davon wurden bei 400 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung in explorativen Analysen die gesundheitsbedingte Lebensqualität von Eribulin und Dacarbazin verglichen.[10] Bei Patienten mit progredienter Erkrankung ergab sich eine bemerkenswert höhere Symptomschwere im Dacarbazinarm als im Eribulinarm. Bei Studienbeginn waren die Lebensqualitätsscores in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Während der Behandlung war der allgemeine Gesundheitsstatus (im Dacarbazinarmim geringer als im Eribulinarm (Dacarbazin: 56,1, Eribulin: 62,1; p=0,0083), mit einer statistisch signifikanten schlechteren physischen Funktion (Dacarbazin: 63,9, Eribulin: 73,3; p=0,0022), auch waren Übelkeit/Erbrechen sowie Appetitverlust stärker ausgeprägt (p=0,0009 bzw. p=0,001)).[10]

Die gesundheitsbedingte Lebensqualität (HRQoL) wurde gemäß EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) und EQ-5D-3L (EuroQol Five Dimension Scale) ermittelt.[10]

"Eribulin hat nun bei zwei Tumorentitäten einen signifikanten Gesamtüberlebenvorteil bewiesen. Dies hat eine hohe Bedeutung, insbesondere weil Eribulin bei Weichteilsarkomen die bisher erste und einzige Behandlung mit nachweislichem Überlebensvorteil ist. Eisai engagiert sich auch weiterhin für innovative Behandlungen wie Eribulin für betroffene Krebspatienten", sagt Gary Hendler, Chief Commercial Officer Oncology Business Group, Eisai, Vorstandsvorsitzender und CEO Eisai EMEA.

Multizentrische, offene Phase-1-Dosisfindungsstudie zur Ermittlung der verträglichen Höchstdosis von zwei liposomalen Eribulin-Darreichungsformen bei Patienten mit soliden Tumoren[11] 

Die zu prüfende liposomale Darreichungsform von Eribulin ist vielversprechend und wurde von Brustkrebspatientinnen gut vertragen (5/10 partielle Remission, 3/10 stabile Erkrankung).[11]

Die liposomale Eribulin-Darreichungsform wurde 58 geeigneten Patienten dosiseskalierend verabreicht. Dabei wurde entweder Behandlungsschema 1 (Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus) oder Behandlungsschema 2 (Tag 1 und Tag 15 eines 28-tägigen Zyklus) verwendet. Hypophosphatämie Grad 4 und erhöhte ALT/AST-Werte Grad 4 sind dosislimitierende Toxizitäten für Behandlungsschema 1, febrile Neutropenie Grad 4, erhöhte ALT/AST-Werte Grad 3 und Neutropenie Grad 4 sind dosislimitierende Toxizitäten für Behandlungsschema 2. Die maximal verträgliche Dosis ist bei Behandlungsschema 1 1,4 mg/m2 und bei Behandlungsschema 2 1,5 mg/m2. In der Verlängerungsphase an 23 Patienten mit soliden Tumoren (Endometrium-, Ovarial- oder HER2-negatives Mammakarzinom) wurde daher das zweite Behandlungsschema in dieser Dosierung verwendet.[11]

Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse (treatment emergent adverse events, TEAEs) umfassten periphere Neuropathie und Neutropenie. TEAEs Grad ≥ 3 wurden bei 55 % der Patienten in Behandlungsschema 1 und bei 39 % der Patienten in Behandlungsschema 2 beobachtet. Die Exposition zu Eribulin nach Verabreichung der liposomalen Darreichungsform war dosisabhängig. Die Halbwertszeit betrug 35 Stunden.[11]

Eisai widmet sich der Erforschung, Entwicklung und Bereitstellung innovativer Onkologie-Therapiemaßnahmen, die einen wirklichen Unterschied ausmachen und sich positiv auf das Leben von Patienten und ihren Familien auswirken können. Das leidenschaftliche Interesse am Menschen ist Teil von Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, ein besseres Verständnis für die Bedürfnisse von Patienten und ihren Familien zu entwickeln und so deren Lebensqualität zu verbessern.

 

Hinweise für die Redaktion 

Halaven® (Eribulin)  

Eribulin war bisher einzig indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen nach Anwendung von mindestens einer Chemotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progression eingetreten ist. Die adjuvant oder nach einer Metastasierung angewendeten Vortherapien sollten ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Therapien waren für die Patientin ungeeignet.[6]

Die Europäische Kommission hat im Mai 2016 eine Erweiterung der Marktzulassung von Eribulin genehmigt. Demnach ist Eribulin nun auch für erwachsene Patienten mit nicht resezierbaren fortgeschrittenen bzw. metastasierten Liposarkomen nach einer Vortherapie mit Anthrazyklin (es sei denn diese ist ungeeignet) zugelassen.

Über Weichteilsarkome 

Weichteilsarkom ist ein Sammelbegriff für diverse Gruppen maligner Tumore. Weichteilsarkome entwickeln sich aus Zellen in weichen Stützgeweben, wie Fett, Muskeln, Nerven, fibröse Gewebe und Blutgefäße.[5] Leiomyosarkome gehören zu den häufigeren Sarkomtypen bei Erwachsenen. Diese Sarkome entwickeln sich aus glatten Muskelzellen und können überall im Körper entstehen.[12]

Im Gegensatz zu anderen Krebsformen wie dem nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) sind Weichteilsarkome bei der Diagnose meistens lokal begrenzt und lassen sich oft vollständig chirurgisch entfernen, allerdings kann die Rezidivrate bis zu 50 Prozent betragen. Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung weisen eine ungünstige Prognose mit einer medianen Lebenserwartung von etwa einem Jahr auf. Aufgrund der Seltenheit dieser Tumoren sind Prognosefaktoren wenig erforscht und nur schwach belegt.[13]

Über Eisai Co., Ltd. 

Eisai Co., Ltd. ist ein führendes, weltweit agierendes forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global tätiges pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbildes für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com.

Literaturhinweise  

1. Schöffski P, et al. Eribulin versus dacarbazine in previously treated patients with advanced liposarcoma or leiomyosarcoma: a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet. 2016; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01283-0

2. Chawla S, et al. Subtype specific activity in liposarcoma (LPS) patients (pts) from a phase 3, open label, randomised study of eribulin (ERI) versus dacarbazine (DTIC) in patients with advanced LPS and leiomyosarcoma (LMS). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 11037

3. ESMO-Leitlinien: http://www.esmo.org/Guidelines/Sarcoma-and-GIST/Soft-Tissue-and-Visceral-Sarcomas

4. Ouni F, et al. Liposarcoma of the extermities: MR imaging features and their correlation with pathologic data. Orthopaedics & Traumatology: Surgey & Research 2010; 96; 876-883

5. Macmillan. What are soft tissue sarcomas? Abrufbar unter: http://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertypes/Softtissuesarcomas/Aboutsofttissuesarcomas/Softtissuesarcomas.aspx . Zugriff im November 2015

6. Fachinformation Halaven (Stand Mai 2016)

7. Jordan MA et al. Mol Cancer Ther. 2005;4:1086-1095

8. Kawano S, et al. Antimitotic and Non-mitotic Effects of Eribulin Mesilate in Soft Tissue Sarcoma. Anticancer Res. 2016; 36(4):1553-1561

9. Bennewith KL, et al. Targeting hypoxic tumour cells to overcome metastasis. BMC Cancer 2011;11:504

10. Hudgens S, et al. Evaluation of quality of life at progression in patients with soft tissue sarcoma. American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 11015

11. Zubairi I, et al. Phase 1 multicenter, open label study to establish the maximum tolerated dose (MTD) of two administration schedules of E7389 (eribulin) liposomal formulation in patients (pts) with solid tumours. American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 2524

12. R. Pollock. Soft Tissue Sarcomas - A Volume in the American Cancer Society Atlas of Clinical Oncology Series. 2012

13. Fletcher, et al. World Health Organization Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone (4th Edition). Lyon: IARC Press, 2013


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