JAMA publica los resultados de EVEREST sobre tolvaptan, un Nuevo antagonista receptor de vasopresina

25 Mar, 2007, 15:30 BST de Otsuka Pharmaceuticals

UXBRIDGE, Inglaterra, March 25 /PRNewswire/ --

- JAMA publica los resultados del ensayo EVEREST, que muestran que un nuevo antagonista receptor de vasopresina, Tolvaptan, mejora los síntomas de los pacientes de insuficiencia cardiaca

Los resultados del programa de desarrollo clínico EVEREST (Efficacy of Vasopressin antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan), publicados hoy en JAMA (Journal of the American Medical Association) mostraron que una dosis diaria de tolvaptan oral mejoraba los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca descompensada (ADHF) en pacientes hospitalizados,[1] con un perfil favorable de seguridad/tolerabilidad a corto y largo plazo.

El programa del ensayo EVEREST, que implica a un total de 4.133 pacientes de ADHF, representa tres ensayos: dos ensayos pivotes a corto plazo que examinaron tolvaptan comparado con placebo el séptimo día o alta, lo que suceda primero, y un estudio de los resultados a largo plazo que evaluó a los pacientes después del alta durante un mínimo de 60 días de tratamiento.[1, 2, 2]

Los pacientes fueron tratados con una terapia óptima estándar en los ensayos EVEREST, que incluyen diuréticos, digoxina, inhibidores ACE, bloqueadores del receptor de angiotensina II, bloqueadores de aldosterona, beta-bloqueadores, nitratos y/o hidralazina, y luego fueron seleccionados aleatoriamente para la terapia adjunta con tolvaptan o placebo.

En los estudios a corto plazo, tolvaptan, el primer antagonista de vasopresina oral, produjo una mejora estadísticamente significativa relativa al placebo en la conclusión inicial, el compuesto de estado clínico global evaluado por el paciente y cambio en el peso global en el día 7 o alta (P=0,0004, P<0,0001). Aunque las mejoras en ambas escalas estuvieron numéricamente a favor de tolvaptan, el cambio en el peso corporal medio en el día 7 o alta fue significativamente mayor con tolvaptan que con placebo en ambos ensayos a corto plazo. Las reducciones de peso de 3,35 kilogramos (kg) y 2,73 kg (P<0,0001) y 3,77 kg y 2,79 kg (P<0,0001), se vieron en cada ensayo con tolvaptan y placebo, respectivamente[1].

En el estudio a largo plazo, el uso de tolvaptan no fue distinto del placebo en ninguno de las dos conclusiones principales del estudio a largo plazo: muertes por todas las causas (P=0,68) o la conclusión combinada de muertes y hospitalizaciones cardiovasculares (CV) por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (P=0,55). En un análisis pre-especificado de no inferioridad para placebo, tolvaptan se consideró no inferior al placebo para ambas de las conclusiones primarias. Así, tolvaptan ni mejoró ni empeoró los resultados a largo plazo de la mortalidad u hospitalización para la insuficiencia cardiaca relativa al placebo.

El profesor Karl Swedberg, responsable del departamento de emergencia y medicina cardiovascular de la Universidad de Göteborg (Suecia) y miembro del comité de dirección, comentó: "La insuficiencia cardiaca es grave e incapacita. El pronóstico para esos pacientes es muy pobre, cerca del 40 por ciento de los pacientes de insuficiencia cardiaca mueren al año de su primera hospitalización.[3][4], Se necesitan nuevos tratamientos desesperadamente y es muy prometedor ver los resultados de EVEREST. Tolvaptan es el primer antagonista de vasopresina que muestra beneficios sintomáticos a corto plazo y un buen perfil de seguridad a largo plazo."[5]

Tolvaptan es una nueva molécula pequeña en investigación diseñada para ser un receptor V2 antagonista de la vasopresina, que juega un papel en la regulación de la retención de fluidos en el riñón. La mayoría de los pacientes hospitalizados por ADHF, el empeoramiento de HF crónica, son tratados con diuréticos para incrementar la excreción de fluidos. En contraste a los diuréticos, tolvaptan es diseñado para promover la excreción del agua sin electrolito, conocido como acuaresis.

En los ensayos a corto plazo de EVEREST, más pacientes de los grupos de tolvaptan presentaron mejoras en la dispnoea en el primer día, en comparación con los grupos de placebo (P=0,0004, P=0,0002) en pacientes con dispnoea en la línea base. El edema de pedal evaluado por el investigador en el día siete - el alta fue considerablemente inferior en uno de los ensayos a corto plazo (P=0,020) y demostró una tendencia en el segundo ensayo (P=0,065) en pacientes con edema en la línea base[1]. Además, el uso de tolvaptan redujo significativamente el peso corporal de los pacientes en el primer día de tratamiento en ambos estudios a corto plazo (P<0,0001).

Los datos de tolvaptan a largo plazo fueron coherentes con aquellos presentados en los ensayos clínicos a corto plazo. De forma específica, el tratamiento con tolvaptan a largo plazo redujo de forma importante el peso corporal de los pacientes durante todo el estudio (hasta e incluyendo 56 semanas de tratamiento) comparado a placebo (análisis LOCF, P<0.05). Además, en pacientes con hiponatremia en la línea base (concentraciones de sodio en suero de menos de 134 mEq/L), los pacientes tratados con tolvaptan experimentaron mayores incrementos en las concentraciones de sodio que aquellos tratados con placebo, tan pronto como el día 7 o alta (P<0,0001) y durante el estudio a largo plazo, hasta e incluyendo 56 semanas (P<0,05).

Los efectos secundarios resultantes de la interrupción del fármaco durante el estudio ocurrieron en el 6,5% de los pacientes de tolvaptan y el 5,5% de los pacientes de placebo. Los efectos secundarios más comunes asociados con tolvaptan fueron boca seca y sed, que fueron coherentes con los efectos farmacológicos del fármaco[1, 2]. Además, la hipernatremia ocurrió en el 1,7 por ciento de los pacientes de tolvaptan, en comparación al 0,5 por ciento de los pacientes de placebo.

"EVEREST se incorpora a la lista de datos sobre tolvaptan y sus usos potenciales," dijo Kazumichi Kobayashi, presidente y consejero delegado de Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. "Tolvaptan, como una de nuestras terapias candidatas más avanzadas, es un ejemplo de la aplicación con éxito de la experiencia de Otsuka en la investigación y desarrollo de nuevos fármacos."

Otsuka está investigando tolvaptan como tratamiento potencial para las personas con insufiencia cardíaca congestiva, hiponatremia o enfermedad policística de riñón. Actualmente no está autorizado su uso.

Notas a los Redactores:

EVEREST

EVEREST es un estudio sin precedentes, internacional, prospectivo, multicentro, aleatorio, doble ciego y controlado placebo, realizado en 432 sitios de Norteamérica, Sudamérica y Europa entre 2003 y 2006. Los investigadores de EVEREST seleccionaron de forma aleatoria a los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva en empeoramiento y que habían tenido una fracción de expulsión ventricular izquierda (LVEF) de 40 por ciento o menos dentro de las 48 horas de su hospitalización para recibir 30 miligramos (mg) de tolvaptan una vez al día o placebo hasta el final del estudio a largo plazo. Además, los médicos podrían elegir terapias convencionales para sus pacientes, incluyendo diuréticos, digoxina, inhibidores ACE, bloqueadores del receptor de angiotensina II, bloqueadores de aldosterona, beta-bloqueadores, nitratos y/o hidralazina. En los ensayos a corto plazo, el 74,4 por ciento de los participantes fueron hombres con una edad media de más de 65 años[1].

Insuficiencia cardíaca

Más de 14 millones de personas residentes en Europa[6] y cinco millones en EE.UU. [7] tienen insuficiencia cardíaca (HF), una grave enfermedad crónica en la que el corazón no puede bombear la sangre con eficacia. El gasto sanitario directo e indirecto en EE.UU. relacionado con HF supone unos 28.000 millones de dólares estadounidenses, según estima ACC.4 La mayoría de los pacientes hospitalizados por ADHF, la peor HF crónica que afecta a 1 millón de residentes de EE.UU., poseen edema o exceso de fluido en el cuerpo, que es tratado con diuréticos para excretar el fluido. Sin embargo, los diuréticos pueden tener efectos secundarios potencialmente nocivos incluyendo anormalidades de electrolito, disfunción renal e hipotension.1

Acerca de Otsuka Pharmaceutical Development and Commercialisation Inc.

Otsuka Pharmaceutical Development and Commercialization, Inc. está implicada en realizar todas las fases de investigación y desarrollo clínico de innovadores productos sanitarios destinados a cubrir las necesidades médicas. OPDC está bien posicionada dentro de la comunicad científica como una organización centrada globalmente que juega un papel de liderazgo en la investigación y desarrollo de los productos de atención sanitaria éticos de Otsuka. La Compañía está dedicada a la mejora de la calidad de vida humana y salud de los pacientes de todo el mundo con un fuerte compromiso por la investigación y el desarrollo en las áreas de enfermedades cardiovasculares, neurociencia, renales y respiratorias, así como cáncer y enfermedades oftálmicas. OPDC es parte de Otsuka Pharmaceutical Group, que está compuesto por 87 compañías y aproximadamente 27.000 personas en todo el mundo. Para información adicional, visite www.otsuka-europe.com

Publicaciones JAMA:

Konstam, MA, et al., "Effects of Oral Tolvaptan in Patients Hospitalized for Worsening Heart Failure: Results of the EVEREST Outcome Trial." JAMA 2007: ISSUE NO.: PAGE NOs.

Gheorghiade, M, et al., "Short-Term Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for Heart Failure: Results of the EVEREST Clinical Status Trials." JAMA 2007: ISSUE NO.: PAGE NOs.

Referencias:

[1] Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC, et al. Short-Term Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for Heart Failure: Results of the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA (to be published March 28, 2007).

[2] Gheorghiade M, Orlandi C, Burnett JC, et al. Rationale and Design of the Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy of Vasopressin Antgagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST). J Card Fail 2005;11(4):260-9.

[3] Blackledge HM, Tomlinson J, et al. Prognosis for patients newly admitted to hospital with heart failure: survival trends in 12 220 index admissions in Leicestershire 1993-2001. Heart 2003;89:615-620

[4] Schaufelberger M, Swedberg K, Koster F et al. Decreasing one-year mortality and hospitalization rates for heart failure in Sweden; Data from the Swedish Hospital Discharge Registry 1988 to 2000. Eur Heart J 2004;25(4):300-7.

[5] Konstam MA, Burnett JC, Gheorghiade M, et al. Effects of Oral Tolvaptan in Patients Hospitalized for Worsening Heart Failure: Results of the EVEREST Outcome Trial. JAMA (to be published March 28, 2007.

[6] SHAPE Survey Results to the General Public, Annual Congress of the European Society of Cardiology in Vienna, September 2003.

[7] ACC News Release, "American College of Cardiology / American Heart Association guidelines: New heart failure guidelines stress early diagnosis and treatment," August 16, 2005. Accessed at http://www.acc.org/media/releases/highlights/2005/aug05/hf%5Fguideline%5Fupda te.htm on March 1, 2007.

FUENTE Otsuka Pharmaceuticals