Diverses études en génétique chimique citent la collection de composés DIVERSet de ChemBridge

15 Mars, 2005, 12:00 GMT de ChemBridge

SAN DIEGO, March 15 /PRNewswire/ -- ChemBridge a le plaisir d'annoncer la parution récente de plusieurs publications qui font état de petites molécules actives utilisant DIVERSet en tant que bibliothèque principale de criblage. DIVERSet est une collection de petites molécules comptant 50 000 structures qui est conçue pour être une bibliothèque universelle de criblage de la plus grande partie des divers pharmacophores, par l'intermédiaire d'un nombre minimum de composés. DIVERSet est particulièrement utile pour le criblage principal contre une vaste palette de cibles biologiques, y compris celles ne possédant aucune information structurelle. Les résultats sont contenus dans les publications suivantes :

L'université d'Harvard a publié une recherche concernant un inhibiteur de dephosphorylation de l'elF2[alpha] qui protège les cellules contre le stress du reticulum endoplasmique (Boyce, M.; Bryant, K. F.; Jousse, C.; Long, K.; Harding, H. P.; Scheuner, D.; Kaufman, R. J.; Ma, D.; Coen, D. M.; Ron, D.; Yuan, J; A Selective Inhibitor of elF2[alpha] Dephosphorylation Protects Cells from ER Stress. Science 2005, 307, 935-939). Un composé particulier, baptisé Salubrinal par l'équipe d'Harvard, semble être particulièrement prometteur pour cette application. Le stress du reticulum endoplasmique déclenche une réponse UPR (Unfolded Protein Response) et un dysfonctionnement de cette réponse a été impliqué dans plusieurs troubles y compris le diabète, la maladie d'Alzheimer et les infections virales.

L'action de Salubrinal est très spécifique pour le complexe phosphatase qui consiste en la serine/threonine phosphatase PP1 avec son co-facteur non enzymatique GADD34.

Dans une étude mécanistique séparée, un autre groupe d'Harvard a fait état de l'identification de 2 composés structurellement similaires, du nom d'Eeyarestatin I et II, qui inhibent une étape de la voie de dégradation de la protéine, permettant une étude supplémentaire de la voie de dislocation pour les protéines membranes de type I (Fiebiger, E.; Hirsch, C.; Vyas, J. M.; Gordon, E.; Ploegh, H. L.; Tortorella, D.; Dissection of the Dislocation Pathway for Type I Membrane Proteins with a New Small Molecule Inhibitor, Eeyarestatin. Molecular Biology of the Cell 2004, 15, 1635-1646).

Myogen Inc., une société de biotechnologie du Colorado a publié de nouveaux résultats (Harrison, B. C.; Roberts, C. R.; Hood, D. B.; Sweeney, M.; Gould, J. M.; Bush, E. W.; McKinsey, T. A.; The CRM1 Nuclear Export Receptor Controls Pathological Cardiac Gene Expression. Molecular and Cellular Biology 2004, 24 (24), 10636-10649.), basés sur un criblage DIVERSet antérieur effectué par un autre groupe d'Harvard (Kau, T. R.; Schroeder, F.; Ramaswamy, S.; Wojciechowski, C.L.; Zhao, J. J.; Roberts, T. M.; Clardy, J.; Sellers, W. R.; Silver, P. A.; A chemical genetic screen identifies inhibitors of regulated nuclear export of a Forkhead transcription factor in PTEN-deficient tumor cells. Cancer Cell 2003, 4, 463-476.), identifiant un groupe d'inhibiteurs CRM1 dans le cadre d'une étude mécanistique sur le contrôle de l'expression du gène cardiaque et de l'hypertrophie cardiaque.

Un groupe comprenant la Boston University Medical School (USA), Guy's Hospital (RU) et le centre Max Delbruck (Allemagne) a publié des résultats pour une petite molécule identifiée à partir de DIVERSet qui supprime la maladie d'Huntington associée à la neurodégénération in vivo (Zhang, X.; Smith, D. L.; Meriin, A. B.; Engemann, S.; Russel, D. E.; Roark, M.; Washington, S. L.; Maxwell, M. M.; Marsh, J. L.; Thompson, L. M.; Wanker, E. E.; Young, A. B.; Housman, D. E.; Bates, G. P.; Sherman, M. Y.; Kazantsev, A. G.; A potent small molecule inhibits polyglutamine aggregation in Huntington's disease neurons and suppresses neurodegeneration in vivo. PNAS 2004, 102 (3), 892-897).

La molécule inhibe l'agglomération de polyglutamine (polyQ), caractéristique de la pathologie de la maladie d'Huntington. Des études supplémentaires ont identifié des molécules très efficaces qui suppriment l'agglomération polyQ et qui peuvent s'avérer pouvoir générer des traitements efficaces de la maladie d'Huntington.

Un groupe de l'Université de Stanford a identifié à partir de DIVERSet des inhibiteurs de l'activation transcriptionnelle de l'auxine (Armstrong, J. I.; Yuan, S.; Dale, J. M.; Tanner, V. N.; Theologis, A.; Identification of inhibitors of auxin transcriptional activation by means of chemical genetics in Arabidopsis. PNAS 2004, 101 (41), 14978-14983). Cette étude mécanistique de chimie génétique a identifié plusieurs petites molécules qui perturbent les voies de développement des plantes modulées par l'auxine. Cette recherche a le potentiel d'isoler le réseau de signalisation dépendant de l'auxine et aidera de façon considérable l'étude de l'auxine dans le développement des plantes.

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SOURCE ChemBridge