Gli studi dimostrano l'efficacia di Zentase(TM) di Eurand nel trattamento dell'insufficienza pancreatica esocrina (IPE)

20 Giu, 2007, 20:18 BST Da Eurand

MILANO, Italia e DAYTON, Ohio, June 20 /PRNewswire/ --

- Zentase migliora l'assorbimento di grassi, proteine e altri principi nutritivi in pazienti affetti da disturbi di malassorbimento lievi, moderati o gravi e controlla, al contempo, i sintomi dell'insufficienza pancreatica esocrina (IPE)

Eurand N.V. (Nasdaq: EURX) ha annunciato oggi i risultati presentati alla recente assemblea della Società Europea di Fibrosi Cistica tenutasi ad Antalya, in Turchia, dal 13 al 16 giugno. I risultati di due studi di fase III su Zentase(TM) (EUR-1008) mostrano un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo nell'assorbimento di grassi, proteine e principi nutritivi in pazienti affetti da insufficienza pancreatica esocrina (IPE). I livelli di assorbimento sono stati misurati con il coefficiente di assorbimento di grassi (CFA) e il coefficiente di assorbimento di azoto (CNA), indicatori comuni per misurare l'entità del malassorbimento nei pazienti con IPE. Nello studio pivotale, il valore medio del CFA dopo l'assunzione di Zentase era pari a 88,3 percento e quello del CNA a 87,2 percento. Nei pazienti con placebo, i livelli dei due coefficienti erano rispettivamente pari a 62,8 e a 65,7 percento (p=0,001). L'evidenza scientifica indica che per normalizzare l'IPE, il trattamento deve aumentare i livelli di CFA fino ad almeno l'85%. (1)

I dati hanno costituito la base per la recente progressiva presentazione della domanda di nuovo farmaco (New Drug Application, NDA) alla Food and Drug Administration (FDA) per Zentase come trattamento per l'IPE. L'insufficienza pancreatica esocrina (IPE) è una patologia potenzialmente letale, contraddistinta dalla carenza di enzimi digestivi normalmente prodotti dal pancreas. Tale carenza determina una cattiva digestione e il ridotto assorbimento di principi nutritivi, che, se non trattati, possono portare a malnutrizione, accrescimento ridotto, indebolimento della risposta immunitaria e ad un'aspettativa di vita più corta. Il trattamento con prodotti enzimi pancreatici (PEP) sostituisce gli enzimi perduti a causa della malattia. Al momento non esistono terapie alternative note per l'IPE, al di fuori dei PEP.

L'IPE si può verificare come complicanza di una serie di patologie, fra cui la fibrosi cistica, il carcinoma del pancreas, la chirurgia pancreatica e la pancreatite cronica. Non esistono statistiche affidabili sull'incidenza mondiale dell'IPE, ma negli USA, si stima che siano più di 200 000 persone a soffrirne.

" Lo stato nutrizionale, la funzione polmonare e l'aspettativa di vita sono strettamente connessi nei pazienti affetti da fibrosi cistica. In termini generali, il potenziamento dei livelli di CFA e di CNA migliora la nutrizione. Un buono stato nutrizionale migliora la funzione polmonare. Una migliore funzione polmonare migliora l'aspettativa di vita ", afferma James E. Heubi, MD, Direttore del Centro di Ricerca Clinica Generale e Professore di Pediatria presso il Medical Center del Children's Hospital di Cincinnati. " Questi dati indicano che Zentase potrebbe offrire ai malati di IPE un'efficace opzione terapeutica in grado di normalizzare il CFA che, a sua volta, potrebbe salvaguardare la funzione polmonare e incrementare l'aspettativa di vita. "

Zentase è un prodotto enzima pancreatico (PEP) altamente stabile, di derivazione suina, che non richiede sovrariempimento. Se approvato dall'FDA, è previsto che sia reso disponibile in dosi a quattro concentrazioni, di cui una, per pazienti pediatrici, avrà una formulazione a basso dosaggio che potrà essere cosparsa sugli alimenti.

" Il nostro obiettivo, come azienda, è quello di sviluppare prodotti che ottimizzino l'efficacia e la tollerabilità soddisfacendo, al contempo, le esigenze di convenienza dei pazienti. Questo è il motivo per cui lo sviluppo di Zentase è avvenuto tenendo in mente specificamente i pazienti ", ha dichiarato Gearoid Faherty, Chief Executive Officer di Eurand. " I dati presentati in Turchia ci indicano che con Zentase abbiamo intrapreso la strada giusta verso il raggiungimento di tale obiettivo. "

Informazioni sugli studi

I due studi di fase III sono stati progettati per testare Zentase in pazienti affetti da IPE che presentavano uno stato patologico grave. Hanno partecipato agli studi pazienti di età compresa tra 1 e 24 anni, con grave stato patologico che includeva, fra l'altro, disturbi di malassorbimento lievi, moderati e gravi. Metà dei pazienti arruolati nello studio pivotale presentava un CFA basale superiore a 65 percento e l'altra metà inferiore a 65 percento (i valori mediani di CFA erano pari a 65,8 percento). I pazienti arruolati nello studio pivotale presentavano un'ampia gamma di valori CFA al basale: un paziente, in particolare, aveva un valore ridotto fino a 28,7 percento (malattia molto grave), mentre cinque pazienti presentavano livelli CFA superiori a 80 percento.

La maggior parte dei pazienti affetti da IPE inclusi nello studio pivotale, a prescindere dalla gravità della patologia, ha dato una risposta clinicamente significativa al trattamento con Zentase. Metà di tali pazienti aveva un valore CFA superiore a 90 percento dopo il trattamento con Zentase e il 90 percento dei pazienti in generale presentava un CFA superiore a 79 percento dopo il trattamento con Zentase. In base a questi riscontri, Zentase potrebbe essere in grado di trattare tutte le tipologie di pazienti, da quelli che richiedono bassi livelli di integrazione enzimatica a quelli con patologia grave che necessitano di elevati livelli di integrazione enzimatica.

Fatti salienti dello studio pivotale

Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con disegno in cross-over, condotto in 14 centri di fibrosi cistica (FC) negli USA, che ha preso in considerazione i dati di 31 pazienti affetti da IPE. L'età media dei pazienti era di 15,4 anni e la popolazione dello studio è stata equamente divisa tra maschi e femmine. Dopo la titolazione della dose in open-label, si è proceduto alla randomizzazione dei pazienti fra destinatari di Zentase e destinatari del placebo per un periodo di una settimana. Dopo la normalizzazione in open-label, tutti i pazienti sono stati incrociati e trasferiti al braccio di trattamento alternativo (cross-over). Alla fine di ogni braccio di trattamento randomizzato sono stati misurati i valori CFA e CNA su un campione in regime di dieta controllata in ambiente ospedaliero nell'arco di 72 ore. Durante il trattamento con Zentase non erano ammessi farmaci che avessero un effetto sulla motilità del tratto gastrointestinale o sul pH (ad es. inibitori di pompa protonica (PPI), o H2 antagonisti).

    
    -- Risposta diretta al dosaggio in termini di miglioramento dei sintomi
       dell'IPE. L'incremento della dose di Zentase ha mostrato una
       correlazione diretta con il miglioramento dei sintomi dell'IPE, fra
       cui la consistenza delle feci e gli score sintomatologici, compresi
       il dolore la flatulenza e la visibilità di untuosità e gas.
       L'incremento medio del 40 percento dal primo all'ultimo dosaggio ha
       prodotto un cambiamento per la maggior parte dei pazienti, portandoli
       da una sintomatologia alta a normale. Ciò si è notato in modo
       particolare nei pazienti che presentavano feci anomale al basale.
    -- Miglioramento dei sintomi da malassorbimento in pazienti con IPE
       grave. La risposta a Zentase è correlata molto bene (r> 0,9) alla
       gravità della malattia. I pazienti con disturbi di malassorbimento
       più gravi (CFA<60 percento) e allocati nel braccio di trattamento con 
       placebo, hanno registrato miglioramenti significativi dopo il 
       trattamento con Zentase, con un incremento mediano del 43 percento del 
       valore di CFA.
    -- Miglioramento sostenuto dei sintomi dell'IPE. Il trattamento con
       Zentase ha migliorato i segni e i sintomi del malassorbimento persino
       nei pazienti con valori CFA superiori a 80 percento in regime di
       placebo.
    -- Buona tolleranza. Non sono emerse differenze significative o inattese
       in termini di eventi avversi (EA) tra il braccio di trattamento con
       il farmaco in studio e quello con placebo. Nessun paziente ha dovuto
       sospendere la partecipazione allo studio a causa di un evento vverso.
       Due eventi avversi (EA) gravi sono stati considerati come
       non-correlati al farmaco in studio e si sono risolti senza doverne
       sospendere la somministrazione. Gli eventi avversi più comunemente
       segnalati in entrambi i gruppi sono stati: dolori addominali,
       flatulenza, addome dilatato, feci anomale e steatorrea.

Fatti salienti dello studio di sostegno

Si tratta di uno studio a unico braccio di trattamento, a dose multipla, in aperto, condotto in 11 centri per la FC negli USA, che ha coinvolto 19 pazienti affetti fibrosi cistica con IPE. L'età media dei pazienti era di 3,9 anni (fascia d'età compresa tra 1 e 6 anni), con un'incidenza dei maschi sul totale dei partecipanti pari al 63 percento. Si è trattato del primo studio prospettico sui prodotti enzimi pancreatici (PEP) che ha coinvolto bambini di età inferiore a 7 anni. Lo studio prevedeva un periodo di stabilizzazione della dose di 7 giorni, seguito da un periodo di trattamento altrettanto lungo. A causa di preoccupazioni di natura etica, non è stato utilizzato il placebo e i pazienti sono passati dal precedente trattamento enzimatico a quello nuovo senza periodo di washout. Durante il trattamento con Zentase non erano ammessi farmaci che avessero un effetto sulla motilità del tratto gastrointestinale o sul pH (ad es. inibitori di pompa protonica (PPI), o H2 antagonisti).

    
    -- Controllo molto buono dei sintomi per i pazienti. La
       percentuale di responder allo Zentase, ovvero di coloro che
       presentavano un contenuto di grassi nelle feci inferiore al 30
       percento e che non presentavano segni o sintomi di malassorbimento
       dopo 1 e 2 settimane di trattamento, è risultata in linea con la
       percentuale di responder al trattamento precedente (al basale). 
       Inoltre, il trattamento con Zentase ha diminuito la frequenza
       dell'alvo e l'untuosità delle feci rispetto al basale. La
       frequenza media giornaliera dell'alvo era pari a 1,82 allo
       screening e a 1,45 durante il trattamento (p<0,001). La proporzione
       media delle feci untuose era pari a 11,1 percento allo screening e a
       4,73 percento durante il trattamento (p<0,001).
    -- Miglioramento dei segni e della sintomatologia dell'IPE.
       Durante il trattamento con Zentase, le condizioni di salute del 37
       percento de pazienti sono state considerate come migliorate dai
       medici e il 47 percento dai genitori, rispetto alla terapia
       precedente. In nessun caso le condizioni di salute dei pazienti sono
       state considerate peggiorate contestualmente al trattamento con
       Zentase.
    -- Buona tolleranza. Si sono verificati eventi avversi (EA) di entità
       minima. Nessuno di tali eventi ha comportato la sospensione o
       l'interruzione della somministrazione del farmaco in studio. Un
       evento avverso serio è stato giudicato non correlato al farmaco in
       studio e si è risolto senza ricorrere alla sospensione della terapia.
       Gli eventi avversi più comunemente segnalati sono stati: dolori
       addominali, steatorrea, feci chiare, flatulenza e vomito.

Stabilità di Zentase negli alimenti

In presenza di bambini molto piccoli affetti da IPE, è prassi comune cospargere gli enzimi su una piccola quantità di cibo, ad es. sul purea di mele. Degli studi su 11 tipi diversi di alimenti per l'infanzia, compreso il purea di mele, hanno valutato su quali altri cibi fosse possibile spruzzare Zentase.

Lo studio ha dimostrato che Zentase potrebbe essere cosparso e rimanere sulla maggior parte degli alimenti testati (10/11) per un periodo uguale o superiore ad 1 ora senza che si verifichi alcun deterioramento significativo del rivestimento enterico. Pertanto, mantenendo interamente intatto il rivestimento enterico, anche dopo un'ora di permanenza sull'alimento, Zentase risulta protetto dall'ambiente aspro e acido dello stomaco e viene rilasciato solo quando gli enzimi raggiungono il tratto intestinale superiore, ovvero laddove sono necessari per una corretta digestione del cibo. Lo studio offre ai genitori un assortimento più ampio di scelta per gli alimenti da utilizzare ai fini della somministrazione degli enzimi ai figli nei casi nei cui il purea di mele non è disponibile o in cui i bambini dovessero volere una maggiore varietà.

Informazioni su Zentase

Zentase è stato sviluppato in conformità con le linee guida della Food and Drug Administration (FDA) sui PEP(2). I PEP sono utilizzati fin da prima dell'entrata in vigore della legge federale sugli alimenti, sui farmaci e sui prodotti cosmetici (U.S. Federal Food, Drug and Cosmetic Act) del 1938; conseguentemente, nessuno dei prodotti attualmente disponibili è stato immesso nel mercato in base ad una domanda di nuovo farmaco (NDA) approvata dall'FDA. Nell'aprile 2004, l'FDA ha ordinato che tutti i produttori di farmaci per l'IPE presentassero una NDA e ricevessero l'approvazione per i prodotti interessati entro aprile del 2008, oppure si sottoponessero ad una procedura di autorizzazione.

Uno dei requisiti imposti dall'FDA per presentare la NDA per un PEP è l'eliminazione del sovrariempimento del prodotto che è invece contemplato dalle linee guida attuali. Al momento è possibile sovrariempire di enzimi le dosi individuali fino al 165 percento di quanto dichiarato sull'etichetta(3) per compensare la decomposizione degli enzimi nel tempo, e assicurare così che ogni capsula contenga almeno il 90 di quanto dichiarato sull'etichetta al termine della vita del prodotto. Di conseguenza, i pazienti che assumono PEP potrebbero inconsapevolmente trattare in eccesso o in difetto la loro patologia utilizzando un prodotto dalla potenza variabile. Tale variabilità può mettere i pazienti a rischio di stenosi a livello di colon nel caso del trattamento in eccesso, o di malnutrizione nel caso di trattamento in difetto.

In quanto prodotto altamente stabile, Zentase non richiede sovrariempimento. Sarà confezionato al 100 percento della dichiarazione su etichetta, con una vita minima di 2 anni, al fine di assicurare un dosaggio uniforme e di mantenere gli stessi livelli terapeutici nel tempo.

Informazioni su Eurand

Eurand è un'azienda farmaceutica specializzata che sviluppa prodotti farmaceutici e biofarmaceutici potenziati sulla base di tecnologie proprietarie per la formulazione farmacologica. Dal 2000 quattro prodotti sviluppati da Eurand hanno ricevuto l'approvazione dalla FDA e, attualmente, l'azienda sta sviluppando una serie di prodotti candidati a nome proprio o delle aziende partner. Le piattaforme tecnologiche di Eurand comprendono il potenziamento della biodisponibilità per i farmaci a bassa solubilità, rilasci personalizzati, formulazioni per il conferimento di gusto/a rapido scioglimento e coniugazione di farmaci.

Eurand è un'azienda globale con sedi negli USA e in Europa. Per maggiori informazioni, vi invitiamo a visitare il sito internet di Eurand all'indirizzo: www.eurand.com.

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    (1) Littlewood, James M., and Susan P. Wolfe. " Control of Malabsorption
        in Cystic Fibrosis. " Paediatric Drugs (2000; 2 : 205-22)
    (2) Guidance for Industry Exocrine Pancreatic Insufficiency
        Drug Products - Submitting NDAs. U.S. Department of Health and Human
        Services, Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug
        Evaluation and Research (CDER), April 2006
    (3) United States Pharmacopeia (USP) standards for pancreatic
        enzyme products (completare il riferimento bibliografico)

Sito internet: http://www.eurand.com

FONTE Eurand