I risultati dello studio di fase III su Lenvatinib, pubblicati nel NEJM, dimostrano un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con carcinoma tiroideo differenziato refrattario allo iodio radioattivo

13 Feb, 2015, 14:57 GMT Da Eisai Europe Limited

HATFIELD, Inghilterra, February 13, 2015 /PRNewswire/ --

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NEJM pubblica per la prima volta i dati di uno studio di Fase III su una terapia sistemica per il carcinoma tiroideo 

Risultati chiave ottenuti dallo studio Fase III SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) di lenvatinib (E7080) nel trattamento del carcinoma tiroideo differenziato refrattario allo iodio radioattivo (RR-DTC) dimostrano che lenvatinib prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di una mediana di 14,7 mesi (hazard ratio (HR) = 0,21, [IC 99%, 0,14-0,31]; p<0,001).[1] Ulteriori risultati dello studio, pubblicati oggi nel New England Journal of Medicine (NEJM), indicano che lenvatinib migliora il tasso di risposta (64,8%) dei pazienti con carcinoma tiroideo differenziato refrattario allo iodio radioattivo rispetto al placebo (1,5%).[1]

"Lenvatinib può potenzialmente diventare un'importante nuova opzione terapeutica per questa rara, difficile da trattare e aggressiva forma di tumore della tiroide. I risultati dello studio di Fase III pubblicati nel NEJM dimostrano questa potenzialità e offrono una buona indicazione dei benefici che lenvatinib può offrire ai pazienti con carcinoma tiroideo differenziato refrattario allo iodio radioattivo" ha commentato il Professor Martin Schlumberger, sperimentatore principale e medico presso l'Institut Gustave Roussy, Università di Parigi Sud, Parigi, Francia.

Lo studio cardine SELECT è una sperimentazione multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, per pazienti con carcinoma tiroideo differenziato refrattario allo iodio radioattivo (n=392).[1] I risultati dimostrano un significativo prolungamento della PFS con lenvatinib rispetto al placebo (mediana rispettivamente di 18,3 mesi vs. 3,6 mesi; hazard ratio [HR] 0,21; intervallo di confidenza al 99% 0,14-0,31, P<0,001). Lenvatinib migliora significativamente il tasso di risposta rispetto al placebo (64,8% rispetto a 1,5%; P<0,001). Gli effetti avversi correlati al trattamento osservati con lenvatinib (>40%, tutti i gradi) erano ipertensione (67,8%), diarrea (59,4%), stanchezza (59,0%), inappetenza (50,2%), calo ponderale (46,4%) e nausea (41,0%). Gli effetti avversi sono stati gestiti mediante riduzioni della dose e interventi standard ed erano maggiori con lenvatinib; includono sei (2,3%) decessi correlati al trattamento.[1]

Il carcinoma tiroideo differenziato è la forma più comune di cancro della tiroide e rappresenta circa il 90% di tutte le neoplasie tiroidee.[2] Attualmente sono molto poche in Europa le terapie efficaci per il carcinoma tiroideo differenziato refrattario allo iodio radioattivo. Lenvatinib è un agente molecolare mirato in formula orale che inibisce in modo selettivo le attività di varie molecole diverse, inclusi i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR), RET, KIT e i recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), Inibisce simultaneamente VEGFR, FGFR e anche RET, coinvolti in modo particolare nell'angiogenesi e nella proliferazione dei tumori della tiroide. Questo meccanismo rende lenvatinib il primo potenziale trattamento che inibisce simultaneamente le attività chinasiche di FGFR 1-4 e VEGFR 1-3.[3],[4],[5]L'analisi strutturale cristallografica ai raggi x di lenvatinib ha inoltre confermato che si tratta del primo composto a evidenziare una nuova modalità di legame (tipo V) al VEGFR2; l'analisi cinetica rivela una rapida e potente inibizione dell'attività chinasica.[6]

Scoperto e sviluppato da Eisai, lenvatinib ha ottenuto l'approvazione alla valutazione accelerata da parte dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) il 31 luglio; la richiesta di approvazione è stata presentata in Europa e negli USA il 18 agosto 2014. Lenvatinib ha ottenuto la designazione di farmaco orfano (ODD) per il trattamento del carcinoma tiroideo follicolare e papillare da parte della Commissione europea nell'aprile 2013.

Lo sviluppo di lenvatinib conferma la mission di Eisai nel settore human health care (hhc), l'impegno dell'azienda a sviluppare soluzioni innovative per la prevenzione e la cura delle malattie e per l'assistenza sanitaria e il benessere delle persone in tutto il mondo. Eisai opera nel settore terapeutico oncologico, dedicandosi a soddisfare le esigenze insoddisfatte dei pazienti e delle loro famiglie.

Note per gli editori  

Lenvatinib (E7080) 

Lenvatinib, scoperto e sviluppato da Eisai, è un agente molecolare mirato orale che inibisce in modo selettivo le attività di varie molecole diverse, inclusi i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), i recettori del fattore di crescita fibroblastico (FGFR), RET, KIT ei recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF). Inibisce simultaneamente VEGFR, FGFR e anche RET, coinvolti in modo particolare nell'angiogenesi e nella proliferazione dei tumori della tiroide.[7],[8] Tutto ciò rende lenvatinib potenzialmente il primo TKI che inibisce simultaneamente le attività chinasiche di FGFR 1-4 e VEGFR 1-3. È attualmente in fase di studio come trattamento per i tumori della tiroide, il carcinoma epatocellulare (Fase III), il carcinoma polmonare non a piccole cellule (Fase II) e altri tipi di tumori solidi.

Informazioni sulla nuova modalità di legame (Tipo V) di lenvatinib[6]

Gli inibitori chinasici sono classificati in vari tipi (dal Tipo I al Tipo V), a seconda del sito di legame e della conformazione assunta dalla chinasi bersaglio in complesso con l'inibitore stesso. La maggior parte degli inibitori tirosin-chinasici attualmente approvati è di Tipo I o Tipo II, tuttavia l'analisi strutturale cristallografica ai raggi x di lenvatinib ha dimostrato un nuovo modo di inibizione della chinasi, Tipo V, diverso rispetto ai composti esistenti. L'analisi cinetica di lenvatinib ha inoltre confermato la sua rapida e potente inibizione dell'attività chinasica, suggerendo che possa essere attribuita alla sua nuova modalità di legame.

Informazioni sullo studio SELECT[1]

Lo studio SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) era una sperimentazione di Fase III multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, volta a confrontare la PFS di pazienti affetti da carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo ed evidenze radiologiche di progressione della malattia nei 13 mesi precedenti, trattati con una dose orale un volta al giorno di lenvatinib (24 mg) rispetto al placebo. Nello studio, condotto da Eisai in collaborazione con il gruppo SFJ Pharmaceuticals, sono stati arruolati 392 pazienti in oltre 100 centri in Europa, Nord America e Asia.

I partecipanti sono stati stratificati in base all'età (≤65 o >65 anni), la regione e il numero (≤1) di terapie mirate al VEGFR e sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 a lenvatinib o placebo (24 mg/die, ciclo di 28 giorni). L'endpoint primario era la PFS, valutata mediante revisione radiologica indipendente. Gli endpoint secondari dello studio includevano il tasso di risposta globale (ORR), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

I cinque eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) più comuni di lenvatinib, di qualsiasi grado, erano ipertensione (67,8%), diarrea (59,4%), inappetenza (50,2%), calo ponderale (46,4%) e nausea (41,0%). I TRAE di grado 3 o superiore (Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi) includevano ipertensione (41,8%), proteinuria (10,0%), calo ponderale (9,6%), diarrea (8,0%) e inappetenza (5,4%).

Nuove analisi di sottogruppo presentate al meeting annuale dell'European Thyroid Association nel settembre 2014 indicano che lenvatinib mantiene un beneficio in termini di PFS in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo in progressione. In particolare, il beneficio in termini di PFS osservato in 195 pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo in progressione in Europa (lenvatinib n=131 e placebo n=64) era simile alla PFS della popolazione complessiva dello studio (HR=0,24, [IC 95%, 0,16-0,35]).[9] La PFS mediana con lenvatinib e placebo era rispettivamente di 18,7 mesi e 3,7 mesi.

Informazioni sul cancro tiroideo 

Per cancro tiroideo si intende un tumore che si forma nei tessuti della ghiandola tiroide, situata alla base della gola, accanto alla trachea.[10] Presenta un'incidenza maggiore nelle donne rispetto agli uomini, di solito in una fascia d'età compresa tra 40 e 50 anni al momento della diagnosi.[11]Il carcinoma tiroideo è la neoplasia endocrina più comune e le statistiche a livello mondiale rivelano che la sua incidenza è aumentata significativamente negli ultimi 50 anni. [10]

Le tipologie più diffuse di cancro alla tiroide, papillare e follicolare (comprese quelli a cellule di Hurthle), sono classificate come carcinomi tiroidei differenziati (DTC) e coprono circa il 90% di tutti i casi.[2] I casi rimanenti sono classificati come midollare (5-7% dei casi) o anaplastico (1-2% dei casi).[12]Anche se molti di questi tumori sono curabili con interventi chirurgici e trattamenti di radioterapia allo iodio, la prognosi per i pazienti che non rispondono alla terapia è infausta.[13] Inoltre, il trattamento per questa forma di cancro tiroideo difficile da curare, potenzialmente letale e refrattaria alle cure presenta alternative limitate.[14]

Eisai in Oncologia 

Il nostro impegno volto al progresso nella ricerca oncologica, costruito sull'esperienza scientifica, è supportato dalla capacità globale di condurre ricerche di scoperta e pre-cliniche e di sviluppare micromolecole, vaccini terapeutici, agenti biologici e terapie di supporto per svariate tipologie di tumori.

Informazioni su Eisai Co., Ltd. 

Eisai Co., Ltd è una casa farmaceutica leader a livello mondiale nel settore Ricerca e Sviluppo con sede centrale in Giappone e delinea come missione aziendale l'impegno di "dare priorità ai pazienti e alle famiglie e incrementare i benefici per la salute" definita da Eisai stessa la filosofia della "human health care" (hhc). Con oltre 10.000 dipendenti operativi nella rete mondiale di siti di R&S, siti di produzione e consociate addette alla commercializzazione, ci impegniamo a mettere in pratica la nostra filosofia hhc offrendo prodotti innovativi in diverse aree terapeutiche in cui esistono molteplici esigenze non soddisfatte, tra cui l'oncologia e la neurologia. 

In qualità di casa farmaceutica mondiale, la nostra missione si estende ai pazienti di tutto il mondo, attraverso i nostri investimenti e iniziative basate su partenariati al fine di migliorare l'accesso ai farmaci nel paesi in via di sviluppo e nei paesi emergenti.

Per ulteriori informazioni su Eisai Co., Ltd., visitare il sito web http://www.eisai.it

Bibliografia 

1. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2014. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: February 2015 

2. Cooper DS et al. Thyroid. 2009;19(11):1167-1214 

3. Data on file, Eisai.Co.Ltd 

4. Zuccotto F et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 2681-2694. 

5. Liao et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50;3:409-422 

6. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett.; 2015, 6, 89-94 

7. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65 

8. Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-71 

9. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results   and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.   

10. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 Accessed: September 2014 

11. Brito J et al. BMJ 2013; 347 

12. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org Accessed: September 2014 

13. Gild M et al. Multikinase inhibitors: a new option for the treatment of thyroid cancer. Nature Reviews Endocrinology. 2011; 7: 617-624 

14. Bible K, et al. Lancet Oncology 2010;11(10):962-972 

 

Codice lavoro: Lenvatinib-UK0044a
Data di preparazione: febbraio 2015
 

FONTE Eisai Europe Limited