Lenvatinib continua a dimostrare miglioramenti significativi nei parametri di efficacia in due tipi di tumore

06 Giu, 2016, 19:00 BST Da Eisai

HATFIELD, Inghilterra, June 6, 2016 /PRNewswire/ --

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Alcuni pazienti con carcinoma tiroideo differenziato sopravvivono fino a quattro anni dopo l'inizio della terapia con lenvatinib. Un miglioramento dell'efficacia con lenvatinib è stato osservato anche nei tumori renal: è quanto emerge dai nuovi dati presentati all'American Society of Clinical Oncology 

I nuovi dati sull'efficacia[1] emersi dallo studio pivotale SELECT, indicano un miglioramento significativo della risposta complessiva nei pazienti trattati con Lenvima® (lenvatinib) rispetto al placebo. I risultati aggiornati in seguito al prolungamento del follow-up, focalizzati sulla durata della risposta complessiva, hanno inoltre rivelato un ulteriore miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con carcinoma tiroideo differenziato e refrattario allo iodio radioattivo (RAI-DTC).[1]

Al momento dell'analisi primaria, la durata mediana della risposta complessiva non era stata raggiunta.[2] Oggi, i nuovi dati ottenuti sull'efficacia mostrano una risposta a lenvatinib in 157 pazienti (60,2%); la durata mediana di tale risposta è pari a 30 mesi (IC al 95%: 18,4-35,2) rispetto alla durata mediana della risposta di 14,7 mesi (IC al 95%: 7,5-non valutabile) in tre pazienti (2,3%) con placebo.[1]

La durata mediana della risposta complessiva è sovrapponibile in tutti i sottogruppi analizzati, ad eccezione dei pazienti con un maggior carico di malattia e di coloro che presentano metastasi epatiche. Due pazienti, entrambi affetti dalla variante a cellule di Hürthle del carcinoma tiroideo, continuano a mostrare una risposta a lenvatinib e sono ancora in terapia. Dall'inizio del trattamento con lenvatinib, la sopravvivenza di questi pazienti, fra cui un soggetto con metastasi multiple importanti, è di quasi quattro anni.[1]

I dati relativi al proseguimento del follow-up continuano a mostrare un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti in terapia con lenvatinib rispetto al placebo (HR=0,24; IC al 99%: 0,17-0,35; p<0,0001). La PFS nei pazienti in terapia con lenvatinib è di 19,4 mesi (IC al 95%: 14,8-29,3) rispetto a 3,7 mesi per il placebo (IC al 95%: 3,5-5,4).[1]

Lenvatinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma tiroideo differenziato (DTC) (papillare, follicolare, a cellule di Hürthle) e refrattario allo iodio radioattivo (RAI), progressivo, metastatico.[3]

"Si tratta di risultati importanti, in quanto forniscono ulteriori dati sulla risposta a lungo termine a lenvatinib. Questi pazienti sono in una fase molto avanzata della malattia e raramente assistiamo a un tale prolungamento della risposta alla terapia in casi di carcinoma differenziato della tiroide", ha commentato il prof. Martin Schlumberger, docente di Oncologia presso l'Institut Gustave Roussy dell'Università francese di Paris-Sud.

In uno studio di Fase II sul carcinoma della tiroide differenziato (DTC), midollare (MTC) e anaplastico (ATC) è stata osservata una riduzione del volume tumorale in quasi tutti i pazienti,[4] compresi quelli affetti da ATC, una forma rara e aggressiva di tumore, molto difficile da trattare.[5] Lo studio, a braccio singolo e in aperto, è stato condotto in Giappone su 51 pazienti.[4]

L'endpoint primario di questo studio era la sicurezza; le modificazioni della dose hanno consentito di gestire le tossicità emergenti. Tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso emergente dal trattamento (TEAE); i più comuni, indipendentemente dal grado di gravità, sono stati: ipertensione, inappetenza, eritrodisestesia palmo-plantare, affaticamento, proteinuria, stomatite e diarrea. I TEAE di grado 3 e 4 sono risultati simili nei vari sottogruppi e solo un paziente ha dovuto interrompere la terapia a causa di un TEAE.[4]

Riguardo agli endpoint secondari, la sopravvivenza mediana libera da progressione si è attestata a 25,8 mesi per RAI-DTC, 9,2 mesi per MTC e 7,4 mesi per ATC. La sopravvivenza mediana complessiva è stata rispettivamente di 31,8 mesi, 12,1 mesi e 10,6 mesi. Il tasso di risposta complessiva è del 68% per RAI-DTC, del 22% per MTC e del 24% per ATC; il controllo della malattia è stata osservata rispettivamente nel 100%, 100% e 94%.[4]

Analisi per sottogruppi dello studio clinico di Fase II con lenvatinib, everolimus e lenvatinib ed everolimus in combinazione nel carcinoma a cellule renali metastatico[6]  

Nei pazienti trattati con lenvatinib ed everolimus in combinazione è stato osservato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto ad everolimus o lenvatinib in monoterapia, indipendentemente dal gruppo di rischio MSKCC,[1] dalle dimensioni del tumore al basale o dalla sede delle metastasi. Per l'endpoint secondario dello studio, la sopravvivenza mediana complessiva aggiornata nella popolazione di studio intention-to-treat continua a mostrare una tendenza al miglioramento in caso di terapia combinata lenvatinib più everolimus (25,5 mesi) rispetto alla monoterapia con everolimus (15,4 mesi) o lenvatinib (19,1 mesi).[6]


   
                                                                      HR (95% CI);
                                                                      P-value
                                                                      (LEN+EVE vs
                             La PFS mediana, mesi                     EVE)
                         LEN               LEN+EVE           EVE
                n        n = 52   n        n = 51   n        n = 50

                              Il gruppo di rischio MSKCC
                                                                      0.25
                                                                      (0.08-0.76);
    Favorevole  11       18.4     12       20.1     12       9.8      P = 0.009
                                                                      0.35
                                                                      (0.15-0.80);
    Intermedio  18       7.2      19       14.6     19       5.5      P = 0.0243
                                                                      0.44
                                                                      (0.20-0.98);
    Sfavorevole 23       5.6      20       5.6      19       3.5      P = 0.0936
                         La taille de la tumeur à l'inclusion
    Inferiori                                                         0.34
    al valore                                                         (0.16-0.71);
    mediano     27       7.4      24       14.7     25       5.5      P = 0.0035
    Pari o
    superiori                                                         0.39
    al valore                                                         (0.19-0.80);
    mediano     25       7.2      27       11.2     25       5.3      P = 0.0134
                                  Sede delle metastasi
    Metastasi                                                         0.41
    ossee       23       7.2      16       5.4      17       3.6      (0.18-0.94)
    Metastasi
    in organi                                                         0.44
    viscerali   49       7.4      41       9.5      44       5.5      (0.26-0.77)
    Metastasi
    in organi                                                         0.28
    viscerali   32       8.0      29       14.7     31       5.5      (0.14-0.58)

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1. Il rischio calcolato secondo i criteri del Memorial Sloan Kettering Cancer Center è un valore predittivo della sopravvivenza basato su dati clinici e dati di laboratorio dei pazienti con RCC metastatico.

 

"Questi nuovi dati confermano quelli già osservati nelle precedenti relazioni e dimostrano che i pazienti, indipendentemente dalla prognosi, traggono beneficio dalla terapia combinata lenvatinib più everolimus. Il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione è molto importante; i risultati ottenuti, con questa tendenza al miglioramento della sopravvivenza, sono davvero sensazionali per una malattia il cui trattamento non trova ancora soluzione", ha commentato la dott. Hilary Glen del Beatson Institute for Cancer Research di Glasgow (Regno Unito).

La serie completa di dati, pubblicata su Lancet Oncology e presentata in occasione del Congresso ASCO 2015[7] mostra che, per l'endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione è aumentata in modo significativo fra i pazienti con mRCC in caso di terapia con lenvatinib più everolimus rispetto al solo everolimus (14,6 vs 5,5 mesi; HR 0,40; IC al 95%: 0,24-0,68; p<0,001).

"Eisai prosegue la sua importante attività di ricerca su lenvatinib nel carcinoma della tiroide in stadio avanzato. Ci impegnamo a sviluppare e offrire terapie utili per chi convive con forme tumorali rare e difficili da trattare. È quindi di buon auspicio che alcuni pazienti con carcinoma della tiroide in stadio avanzato riescano a ottenere un tale beneficio a lungo termine con lenvatinib. Questo farmaco continua a dimostrarsi promettente anche nel trattamento del carcinoma a cellule renali," ha commentato Kenichi Nomoto, Ph.D., Chief Scientific Officer of the Oncology Business Group, Eisai.

Lo sviluppo di lenvatinib conferma la mission di Eisai nel settore human health care (hhc), l'impegno dell'azienda a sviluppare soluzioni innovative per la prevenzione e la cura delle malattie e per l'assistenza sanitaria e il benessere delle persone in tutto il mondo. Eisai opera nel settore terapeutico oncologico, dedicandosi a soddisfare le esigenze insoddisfatte dei pazienti e delle loro famiglie.

Note per gli editori  

Lenvatinib (E7080) 

Lenvatinib, scoperto e messo a punto da Eisai, è un agente terapeutico molecolare mirato in formulazione orale, caratterizzato da una potente selettività trispecifica e da un meccanismo di legame che lo differenzia dagli altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI). Lenvatinib inibisce simultaneamente le attività di varie molecole differenti tra loro, come i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR), RET, KIT e i recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR).[8],[9] Lenvatinib è da considerarsi il primo TKI in grado di inibire simultaneamente le attività chinasiche di FGFR 1-4 e VEGFR 1-3. Inoltre, è stato scoperto che lenvatinib possiede una nuova modalità di legame (Tipo V) per l'inibizione delle chinasi, diversa da quella dei composti esistenti.[10],[11]

Attualmente Eisai sta conducendo studi clinici con lenvatinib per diversi tipi di tumori, come il carcinoma epatocellulare (Fase III), il carcinoma a cellule renali (Fase II), il carcinoma polmonare non a piccole cellule (Fase II) e il carcinoma dell'endometrio (Fase II).

Lenvatinib ha ottenuto l'approvazione per il trattamento del carcinoma tiroideo refrattario negli Stati Uniti, Europa, Svizzera Corea del Sud, Canada, Russia, Australia e in Giappone e la domanda di approvazione è stata presentata alle autorità competenti in Singapore e Brasile. Lenvima ha ottenuto la designazione di farmaco orfano in Giappone per il trattamento del carcinoma tiroideo, negli Stati Uniti per il trattamento del carcinoma tiroideo follicolare, midollare, anaplastico e papillare localmente avanzato o metastatico e in Europa per il carcinoma tiroideo follicolare e papillare.

Lenvatinib in combinazione con everolimus ha ottenuto l'approvazione per il trattamento della carcinoma a cellule renali negli Stati Uniti. Eisai ha presentato all'Agenzia europea per i medicinali (EMA) una richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio per l'impiego di lenvatinib in combinazione con everolimus nel trattamento di soggetti con il carcinoma a cellule renali in fase metastatica già sottoposti a una terapia mirata contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF).

Informazioni sulla nuova modalità di legame (Tipo V) di Lenvatinib[10],[11]

Gli inibitori chinasici sono classificati in vari tipi (dal Tipo I al Tipo V), a seconda del sito di legame e della conformazione assunta dalla chinasi bersaglio in complesso con l'inibitore stesso. La maggior parte degli inibitori tirosin-chinasici attualmente approvati è di Tipo I o Tipo II, tuttavia l'analisi strutturale cristallografica ai raggi x di lenvatinib ha dimostrato un nuovo modo di inibizione della chinasi, Tipo V, diverso rispetto ai composti esistenti. L'analisi cinetica di lenvatinib ha inoltre confermato la sua rapida e potente inibizione dell'attività chinasica, suggerendo che possa essere attribuita alla sua nuova modalità di legame.

Informazioni sullo studio SELECT[2]

Lo studio SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) è una sperimentazione di fase III multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, volta a confrontare la PFS di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo (RR) ed evidenze radiologiche di progressione della malattia negli ultimi 13 mesi, trattati con una dose di lenvatinib (24 mg) per via orale una volta al giorno rispetto al placebo. Nello studio, condotto da Eisai in collaborazione con il gruppo SFJ Pharmaceuticals, sono stati arruolati 392 pazienti in oltre 100 centri in Europa, Nord America, Sud America e Asia.

Informazioni sul cancro tiroideo 

Per cancro tiroideo si intende un tumore che si forma nei tessuti della ghiandola tiroide, situata alla base della gola, accanto alla trachea.[12]

Ogni anno in Europa più di 52.000 persone si ammalano di carcinoma della tiroide.[13] L'incidenza di questo tumore è aumentata significativamente negli ultimi dieci anni, rispettivamente del 69% fra gli uomini e del 65% fra le donne.[14] Le tipologie più diffuse di cancro alla tiroide, il carcinoma papillare e il carcinoma follicolare (che comprende anche quello a cellule di Hürthle) sono classificate come carcinomi tiroidei differenziati (DTC) e rappresentano circa il 90% del totale.[16] I casi rimanenti rientrano nelle tipologie midollari (5-7%) o anaplastiche (1-2%).[15]

Informazioni sul carcinoma a cellule renali 

Il carcinoma a cellule renali è la forma più comune di tumore renale. Il trattamento standard per il carcinoma a cellule renali in fase metastatica è la terapia farmacologica molecolare mirata, progettata per interferire con le specifiche molecole necessarie per la crescita e la progressione del tumore. Ciononostante, rimane una malattia per la quale esistono ben poche opzioni terapeutiche per i pazienti. La sopravvivenza libera da progressione è importante, perché prolunga il periodo di tempo prima che si osservi una progressione del tumore e, al contempo, aumenta le possibilità di miglioramento prognostico dei pazienti.

L'RCC rappresenta circa il 90% di tutte le neoplasie maligne renali e il 2-3% di tutti i casi di tumore, con un'incidenza massima nei paesi occidentali. Negli ultimi due decenni e fino a poco tempo fa, la sua incidenza a livello mondiale è aumentata del 2% ogni anno.[16]

Informazioni sullo Studio 205[7]

Studio 205 è uno studio di Fase II che ha dimostrato come lenvatinib, usato in combinazione con everolimus, in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione nei soggetti affetti da carcinoma prolunghi a cellule renali in fase metastatica (mRCC) rispetto a everolimus in monoterapia. La sopravvivenza mediana libera da progressione nei soggetti trattati con il regime di combinazione è stata infatti di 14,6 mesi rispetto ai 5,5 mesi dei soggetti che avevano ricevuto solo everolimus (HR 0,40; IC 95%: 0,24-0,68; p<0,001). Questi dati sono stati presentati in occasione del congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) a giugno 2015 e, più di recente, pubblicati su Lancet Oncology.[7]

Informazioni su Eisai Co., Ltd. 

Eisai Co., Ltd. è un'azienda farmaceutica leader a livello mondiale nel settore ricerca e sviluppo, con sede centrale in Giappone. Delinea come missione aziendale l'impegno di "dare priorità ai pazienti e alle famiglie e incrementare i benefici per la salute" definita da Eisai stessa la filosofia della "human health care" (hhc). Con oltre 10.000 dipendenti operativi nella rete mondiale di siti di R&S, siti di produzione e consociate addette alla commercializzazione, ci impegniamo a mettere in pratica la nostra filosofia hhc offrendo prodotti innovativi in diverse aree terapeutiche in cui esistono molteplici esigenze non soddisfatte, tra cui l'oncologia e la neurologia.

In qualità di casa farmaceutica mondiale, la nostra missione si estende ai pazienti di tutto il mondo, attraverso investimenti e iniziative basati su partenariati, al fine di migliorare l'accesso ai farmaci nei paesi in via di sviluppo e nei paesi emergenti.

Per ulteriori informazioni su Eisai Co., Ltd., visitare il sito web http://www.eisai.com.

Bibliografia 

1. Gianoukakis A, et al. Duration of response to lenvatinib treatment in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (RAI-DTC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 6089 

2. Schlumberger M, et al. A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014 abstract n.E450 

3. Lenvima® (lenvatinib) Summary of Product Characteristics. Disponibile a: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 (last updated June 2015). Consultato a: Maggio 2016 

4. Takahashi S, et al. Phase II study of lenvatinib in patients with differentiated, medullary, and anaplastic thyroid cancer: final analysis results. American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 6088 

5. MedlinePlus. Disponibile a: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000352.htm. Consultato a: Maggio 2016 

6. Hutson T, et al. Subgroup analyses from the phase 2 trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and LEN+EVE in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 4553 

7. Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82. Disponibile a http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract. Ultimo accesso: Maggio 2016 

8. Matsui J, et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65 

9. Matsui J, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122:664-671 

10. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1- 

11. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94 

12. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Disponibile a: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1. Consultato a: Maggio 2016 

13. EUCAN 2015. http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Consultato a: Maggio 2016 

14. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Disponibile a: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Consultato a: Maggio 2016 

15. Thyroid Cancer Basics. 2011. Disponibile a: http://www.thyca.org. Consultato a: Maggio 2016 

16. Ljungberg B, et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Disponibile a: http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf. Ultimo accesso: Maggio 2016 

FONTE Eisai