Orforgliprona, GLP-1 oral da Lilly, é superior à semaglutida oral em estudo head-to-head

• No desfecho primário do estudo, as doses mais altas de orforgliprona e semaglutida oral reduziram a hemoglobina glicada em 2,2% e 1,4%, respectivamente
• Os participantes tratados com a dose mais alta de orforgliprona e de semaglutida oral perderam em média 8,9 kg (9,2%) e 5 kg (5,3%), respectivamente – melhoria relativa de 73,6% em um desfecho-chave secundário
• A segurança e a tolerabilidade da orforgliprona foram consistentes com estudos anteriores

SÃO PAULO, 18 de setembro de 2025 /PRNewswire/ -- A Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) anunciou hoje os resultados topline positivos do ACHIEVE-3, um estudo clínico de fase 3 randomizado e aberto, que avalia a segurança e a eficácia da orforgliprona em comparação com a semaglutida oral, administrada de acordo com as instruções presentes em bula, em 1.698 adultos com diabetes tipo 2 que não apresentaram controle adequado da doença com o uso da metformina. O estudo de 52 semanas comparou orforgliprona (12 mg e 36 mg) com semaglutida oral (7 mg e 14 mg) em quatro braços de tratamento ativo, para avaliar o controle glicêmico e a perda de peso. Em 52 semanas, a orforgliprona atingiu o desfecho primário e todos os desfechos-chave secundários em cada comparação de dose versus semaglutida oral, proporcionando melhores resultados na hemoglobina glicada e no peso¹.

"Estudos head-to-head são o padrão ouro para comparar tratamentos potenciais", disse Kenneth Custer, Ph.D., vice-presidente executivo e presidente de Saúde Cardiometabólica da Lilly. "Neste ensaio de diabetes tipo 2, a orforgliprona, mesmo em sua dose mais baixa, superou ambas as doses de semaglutida oral na redução da hemoglobina glicada. Na dose mais alta, a orforgliprona ajudou quase três vezes mais participantes a atingir níveis de açúcar no sangue próximos ao normal em comparação com a dose mais alta de semaglutida oral. Esses resultados, combinados à apresentação oral, uma vez ao dia da orforgliprona e sua ampla escalabilidade, reforçam seu potencial para o controle da diabetes tipo 2."

No ACHIEVE-3, a orforgliprona atingiu o desfecho primário de superioridade versus semaglutida oral, reduzindo a hemoglobina glicada em uma média de 1,9% (12 mg) e 2,2% (36 mg) em comparação com 1,1% (7 mg) e 1,4% (14 mg) com semaglutida oral em 52 semanas usando a eficácia estimada². Em desfecho secundário, 37,1% dos participantes que tomaram a dose mais alta de orforgliprona atingiram uma hemoglobina glicada <5,7% em comparação a 12,5% que tomaram a dose mais alta de semaglutida oral³. Em desfechos-chave secundários adicionais, a orforgliprona também foi superior à semaglutida oral para perda de peso; os participantes que tomaram orforgliprona perderam em média 6,6 kg (6,7%; 12 mg) e 8,9 kg (9,2%; 36 mg) em comparação com 3,6 kg (3,7%; 7 mg) e 5 kg (5,3%; 14 mg) com semaglutida oral, uma perda de peso relativa de 73,6% maior na comparação da dose mais alta. A orforgliprona também mostrou melhorias clinicamente significativas em fatores de risco cardiovascular chave, incluindo colesterol não-HDL, pressão arterial sistólica e triglicerídeos4.

Para o regime de tratamento estimado, cada dose de orforgliprona levou a melhorias estatisticamente relevantes nos desfechos primários e em todos os desfechos secundários chave, incluindo:^1,5,6

• Mudança na hemoglobina glicada: -1,7% (12 mg) e -1,9% (36 mg) com orforgliprona versus -1,2% (7 mg) e -1,5% (14 mg) com semaglutida oral.
• Mudança percentual no peso: -6,1% (12 mg) e -8,2% (36 mg) com orforgliprona versus -3,9% (7 mg) e -5,3% (14 mg) com semaglutida oral.
• Mudança no peso: -6,2 kg (12 mg) e -8,1 kg (36 mg) com orforgliprona versus          -3,8kg (7 mg) e -5,2kg (14 mg) com semaglutida oral.
• Porcentagem de participantes atingindo hemoglobina glicada <5,7%: 21,4% (12 mg) e 31,4% (36 mg) com orforgliprona versus 7,4% (7 mg) e 11,7% (14 mg) com semaglutida oral.

O perfil geral de segurança e tolerabilidade da orforgliprona no ACHIEVE-3 foi consistente a estudos anteriores. Os eventos adversos mais comuns relatados foram relacionados ao trato gastrointestinal e geralmente de gravidade leve a moderada. As taxas de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos foram de 8,7% (12 mg) e 9,7% (36 mg) para orforgliprona versus 4,5% (7 mg) e 4,9% (14 mg) para semaglutida oral. No entanto, o estudo não foi projetado para comparar a segurança e tolerabilidade da orforgliprona e da semaglutida oral. Nenhum sinal de segurança hepática foi observado para a orforgliprona.

Os resultados detalhados do ensaio ACHIEVE-3 serão apresentados em uma oportunidade futura e publicados em um periódico revisado por pares.  A Lilly tem a expectativa de submeter a orforgliprona para o tratamento de diabetes tipo 2 a agências regulatórias globais em 2026.

Sobre a orforgliprona
A orforgliprona é uma pequena molécula (não peptídica) agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) oral, experimental, de dose única diária, que pode ser tomada a qualquer hora do dia sem restrições de alimentos e água⁷. A orforgliprona foi descoberta pela Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. e licenciada pela Lilly em 2018. A Chugai e a Lilly publicaram os dados de farmacologia pré-clínica desta molécula juntas⁸. A Lilly está conduzindo estudos de fase 3 sobre orforgliprona para o tratamento do diabetes tipo 2 e para o controle de peso em adultos com obesidade ou sobrepeso com pelo menos uma comorbidade ligada ao peso. A molécula também está sendo estudada como um tratamento potencial para apneia obstrutiva do sono e hipertensão em adultos com obesidade.

Sobre o ACHIEVE-3 e o programa de ensaios clínicos ACHIEVE
O ACHIEVE-3 é um ensaio de Fase 3, de 52 semanas, randomizado e aberto, que avalia a eficácia e segurança da orforgliprona em comparação com a semaglutida oral em adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlada com metformina. O ensaio randomizou 1.698 participantes nos EUA, Argentina, China, Japão, México e Porto Rico para receber 12 mg ou 36 mg de orforgliprona ou 7 mg ou 14 mg de semaglutida oral em uma proporção de 1:1:1:1. O objetivo primário do estudo foi demonstrar que a orforgliprona não é inferior na redução da hemoglobina glicada em relação ao valor basal após 52 semanas em comparação com a semaglutida oral ao comparar as doses mais baixas e mais altas. Todos os participantes nos braços de tratamento com orforgliprona iniciaram o estudo com uma dose de orforgliprona de 1 mg uma vez ao dia e, em seguida, aumentaram a dose de forma escalonada em intervalos de quatro semanas até atingir sua dose de manutenção randomizada de 12 mg (através de etapas de 1 mg, 3 mg e 6 mg) ou 36 mg (através de etapas de 1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg e 24 mg). Todos os participantes nos braços de tratamento com semaglutida oral iniciaram o estudo com uma dose de semaglutida oral de 3 mg uma vez ao dia e, em seguida, aumentaram a dose de forma escalonada em intervalos de quatro semanas até atingir sua dose de manutenção randomizada final de 7 mg (através de uma etapa de 3 mg) ou 14 mg (através de etapas de 3 mg e 7 mg). Se os participantes não conseguissem tolerar uma dose de orforgliprona ou semaglutida, eles podiam, uma vez durante o estudo, reduzir para a dose anterior, com uma dose mínima de orforgliprona de 3 mg ou semaglutida de 7 mg.

O programa de desenvolvimento clínico global de Fase 3 ACHIEVE para orforgliprona recrutou mais de 6.000 pessoas com diabetes tipo 2 em cinco ensaios de registro globais. O programa começou em 2023, com resultados previstos para o final deste ano e até 2026.

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Notas finais e referências

¹ O peso corporal para orforgliprona 12 mg versus semaglutida 14 mg foi um desfecho secundário pré-especificado e mostrou significância estatística nominal usando o estimador de eficácia. No entanto, não foi controlado para erro tipo 1 familiar.
² A eficácia estimada representa a eficácia se todos os participantes randomizados tivessem permanecido na intervenção do estudo (com possíveis interrupções e/ou modificações de dose) por 52 semanas sem iniciar medicamentos anti-hiperglicêmicos adicionais (>14 dias de uso).
³ American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes—2020 Abridged for Primary Care Providers. Clinical Diabetes 2020; 38(1):10–38. https://doi.org/10.2337/cd20-as01
⁴ Não controlado para erro tipo 1 familiar.
⁵ O regime de tratamento estimado representa o efeito médio estimado do tratamento, independentemente da adesão à intervenção do estudo ou do início de medicamentos anti-hiperglicêmicos adicionais
⁶ A porcentagem de participantes que atingiram hemoglobina glicada <5,7% não foi controlada para erro familiar tipo 1.
⁷ Ma X, Liu R, Pratt EJ, Benson CT, Bhattachar SN, Sloop KW. Effect of Food Consumption on the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Once-Daily Orally Administered Orforglipron (LY3502970), a Non-peptide GLP-1 Receptor Agonist. Diabetes Ther. 2024 Apr;15(4):819-832. doi: 10.1007/s13300-024-01554-1. Epub 2024 Feb 24. PMID: 38402332; PMCID: PMC10951152
⁸ Kawai T, Sun B, Yoshino H, Feng D, Suzuki Y, Fukazawa M, Nagao S, Wainscott DB, Showalter AD, Droz BA, Kobilka TS, Coghlan MP, Willard FS, Kawabe Y, Kobilka BK, & Sloop KW, Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117 (47) 29959-29967, https://doi.org/10.1073/pnas.2014879117 (2020).

Material institucional. Setembro de 2025. CMAT-00913

FONTE Eli Lilly do Brasil