Skyhawk Therapeutics anuncia os resultados finais de 15 meses do ensaio clínico de fase 1/2 de SKY-0515 em pacientes com doença de Huntington

• O conjunto de dados de 15 meses representa a análise final do estudo de fase 1/2
• No principal momento de avaliação, no mês 15, os pacientes tratados com SKY-0515 apresentaram uma diferença de +1,59 ponto na variação da Escala Unificada Composta de Avaliação da Doença de Huntington (cUHDRS) em relação ao valor basal, em comparação com o controle externo de história natural ponderado por sobreposição
• As diferenças a favor de SKY-0515 foram estatisticamente significativas nos quatro componentes da cUHDRS — Capacidade Funcional Total, Escore Motor Total, Teste de Modalidades de Símbolos e Dígitos e Teste de Leitura de Palavras de Stroop —, e as diferenças na cUHDRS favoreceram SKY-0515 em todos os momentos de avaliação preespecificados do estudo
• O SKY-0515 demonstrou reduções médias consistentes superiores a 60% na proteína huntingtina mutante (mHTT) ao longo do estudo, na dose de 9 mg 
• O composto SKY-0515 demonstrou reduções médias consistentes superiores a 25% no mRNA de PMS1 na dose de 9 mg
• O programa de Fase 1/2 da empresa e o programa pivotal global de Fase 2/3 FALCON-HD 004-ANZ + 004-WW para a doença de Huntington já  recrutaram mais de 200 pacientes em vinte centros de ensaio em dez países.

BOSTON,/PRNewswire/ -- A Skyhawk Therapeutics, Inc., uma empresa de biotecnologia em estágio clínico que desenvolve novas terapias com pequenas moléculas projetadas para modular alvos de RNA, anunciou hoje os resultados finais de 15 meses de seu estudo clínico de fase 1/2 que avaliou o SKY-0515, um tratamento oral experimental para a doença de Huntington (DH).

O estudo clínico de fase 1/2 em pacientes é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de grupos paralelos, que avalia dois níveis de dose de SKY-0515 durante doze semanas, seguido por um período de extensão cego de doze meses, durante o qual todos os participantes recebem tratamento ativo em uma dose baixa ou alta (4 mg ou 9 mg), com a maioria dos pacientes recebendo a dose de 9 mg.

No 15º mês, o desfecho primário, os pacientes tratados com SKY-0515 apresentaram uma melhora média de 0,94 ponto na escala cUHDRS em relação ao valor basal, enquanto um grupo de comparação de pacientes não tratados do banco de dados de história natural Enroll-HD apresentou uma piora média de 0,65 ponto. A diferença entre os dois grupos foi de 1,59 pontos (IC de 95%: 1,09, 2,09; p<0,001).

Os pacientes do estudo SKY-0515 também apresentaram melhor desempenho que o grupo de comparação em cada uma das quatro medidas que compõem a escala cUHDRS: função diária (Capacidade Funcional Total, +0,98 ponto), movimento (Escore Motor Total, −9,38 pontos, sendo que um escore menor é melhor), velocidade de processamento (Teste de Modalidades de Dígitos e Símbolos, +4,15 pontos) e velocidade de leitura (Teste de Leitura de Palavras de Stroop, +4,18 pontos). Todas as diferenças foram estatisticamente significativas.

Tabela 1. Alteração em relação ao valor basal no 15º mês na escala cUHDRS e seus componentes, SKY-0515 versus controle externo ponderado por sobreposição.

IC = intervalo de confiança; EP = erro padrão.

O mesmo padrão se manteve ao longo de todo o estudo. Em todos os momentos de avaliação preespecificados, os pacientes do estudo SKY-0515 apresentaram melhor desempenho na escala cUHDRS que o grupo de comparação: 0,66 ponto no 3º mês, 0,78 ponto no 6º mês, 1,04 ponto no 9º mês, 0,79 ponto no 12º mês e 1,59 ponto no 15º mês. A diferença foi estatisticamente significativa a partir do 9º mês.

Em média, as pontuações na escala cUHDRS dos pacientes tratados com SKY-0515 mantiveram-se iguais ou superiores ao nível basal em todas as avaliações até o 15º mês, enquanto o escrore médio do grupo de comparação externo diminuiu a partir do 6º mês.

Tabela 2. Alteração em relação ao valor basal na escala cUHDRS, por momento de avaliação, para SKY-0515 versus controle externo ponderado por sobreposição

IC = intervalo de confiança; EP = erro padrão. Consulte a nota de rodapé¹ para obter informações sobre a análise dos dados.

O SKY-0515 demonstrou reduções médias consistentes superiores a 60% na proteína huntingtina mutante (mHTT) e superiores a 25% no mRNA de PMS1 em pacientes que receberam a dose de 9 mg ao longo do estudo. A huntingtina mutante é a principal proteína associada à patologia da doença de Huntington, enquanto a PMS1 é um fator fundamental para a expansão somática da repetição CAG, associada à progressão da doença.

O SKY-0515 demonstrou excelente exposição no sistema nervoso central e foi geralmente bem tolerado em todos os níveis de dose estudados ao longo de quinze meses de tratamento, sem eventos adversos graves relacionados ao tratamento. 

"Os resultados do estudo de fase 1/2 da Skyhawk são dados clínicos extremamente encorajadores. Uma diferença de 1,59 ponto na escala cUHDRS em comparação com um grupo controle de história natural rigorosamente ponderado após 15 meses é exatamente o tipo de sinal que a área busca em estudos iniciais de um agente terapêutico potencialmente eficaz. Os efeitos consistentes nas medidas funcionais, motoras e cognitivas precisam ser mais bem estudados nos estudos controlados por placebo em andamento, mas trata-se de um avanço empolgante para a DH e para o programa", afirmou o Dr. Samuel Frank, diretor do Centro de Excelência da Sociedade Americana da Doença de Huntington no Beth Israel Deaconess Medical Center. "A dupla redução de mHTT e PMS1 promovida pelo SKY-0515 atua sobre dois mecanismos patogênicos centrais da doença de Huntington. Se esses resultados forem confirmados no programa pivotal de fase 2/3 FALCON-HD em andamento, o impacto para as pessoas que vivem com a doença de Huntington em todas as partes do mundo poderá ser profundo."

"Durante quase duas décadas, atuei como defensor dos pacientes com doença de Huntington, testemunhando inúmeros contratempos dolorosos em ensaios clínicos que decepcionaram nossas famílias. Ver finalmente resultados como esses — pacientes apresentando melhorias na função, na mobilidade e na cognição — é o que estávamos esperando e desejando", disse Katie Jackson, diretora-executiva da Help 4 HD International. "O que torna o SKY-0515 especialmente interessante é que se trata de um comprimido administrado uma vez ao dia em casa. Cada avanço na doença de Huntington é importante, e celebramos todos eles, mas uma terapia não invasiva e que não exige cuidados em um centro especializado tem o potencial de alcançar muito mais pacientes — em comunidades rurais, em famílias que não podem viajar e em regiões onde o acesso a cuidados médicos é difícil.

Meu marido não recebeu tratamento a tempo. Tenho esperança de que meus filhos e os filhos de milhares de famílias como a nossa também tenham esperança. Somos a geração da mudança, e o medicamento da Skyhawk, se esses resultados promissores forem plenamente confirmados em futuros ensaios clínicos, é a personificação dessa transformação."

"A conclusão deste estudo de fase 1/2 com o SKY-0515, que demonstra um benefício clínico estatisticamente significativo em todos os componentes da escala cUHDRS, é uma demonstração poderosa do que a plataforma SKYSTAR^® da Skyhawk pode alcançar: um comprimido diário, tomado em casa, que modifica o splicing de RNA para reduzir as proteínas causadoras de doenças no SNC e em todo o organismo", disse Sergey Pauskin, cofundador e chefe de P&D da Skyhawk. "Estamos aplicando a mesma plataforma a uma série de doenças neurológicas complexas que estão avançando para testes clínicos em humanos, e os dados do SKY-0515 confirmam que as possibilidades de desenvolver novos medicamentos extraordinários com a plataforma SKYSTAR da Skyhawk são muito animadoras."

A doença de Huntington é uma doença neurodegenerativa rara, hereditária e, em última instância, fatal, que afeta mais de 40.000 indivíduos sintomáticos nos Estados Unidos, e há centenas de milhares de pessoas afetadas pela doença em todas as partes do mundo. Atualmente, não existem terapias aprovadas que demonstrem retardar ou interromper a progressão da doença.

O SKY-0515 é uma pequena molécula moduladora do splicing de RNA, administrada por via oral e em fase de investigação, desenvolvida utilizando a plataforma proprietária SKYSTAR da empresa. O SKY-0515 foi desenvolvido para reduzir os níveis das proteínas mHTT e PMS1.

O estudo pivotal de fase 2/3 FALCON-HD-004-WW, de âmbito internacional, está agora em andamento em mais de dez países e 20 centros clínicos. Os estudos de fase 1/2 e pivotal FALCON-HD do SKY-0515 já recrutaram mais de 200 pacientes.

A Skyhawk espera avançar com novas terapias inovadoras para o tratamento de doenças neurológicas raras sem tratamento modificador da doença aprovado, levando-as à fase de desenvolvimento clínico até o final de 2027.

Sobre a análise de 15 meses
A mudança média LS na escala cUHDRS da fase 1/2 em relação ao controle externo nos meses 3, 6, 9, 12 e 15, e a mudança média LS dos subcomponentes da cUHDRS em relação ao controle externo no 15º mês, foram estimadas por meio de ANCOVA ponderada por sobreposição em pacientes que receberam SKY-0515 uma vez ao dia. Os pontos de tempo nominais são ancorados à primeira dose de SKY-0515 de um participante (Dia 1 ao Mês 3: n=24, Mês 6: n=20, Mês 9: n=20, Mês 12: n=18, Mês 15: n=15). A ponderação por sobreposição do escore de propensão foi realizada usando os conjuntos de dados Enroll-HD, 2CARE e CREST-E (mês 3: n=21, Mês 6: n=180, Mês 9: n=588, Mês 12: n=3569, Mês 15: n=1337).

Os participantes receberam placebo, 3 mg ou 9 mg durante os primeiros 3 meses; posteriormente, todos receberam 4 mg ou 9 mg após a randomização para a fase de extensão. A diminuição no número de participantes no 15º mês reflete, em parte, o desenho do estudo, pois o período de extensão de 12 meses limita a exposição ao SKY-0515 a 12 meses para os participantes que inicialmente receberam placebo por 3 meses.

A análise primária inclui todos os participantes elegíveis com avaliação disponível da cUHDRS no 15º mês. Segundo o plano de análise estatística do estudo, um pequeno número de pontos de coleta de dados dos participantes foi excluído após um evento intercorrente qualificado — início de uma condição médica não relacionada, início de um medicamento que pudesse confundir a avaliação do efeito do tratamento ou alteração da terapia de base para a doença de Huntington.

Sobre o programa clínico de fase 1/2 do SKY-0515
O estudo clínico de fase 1/2 do SKY-0515 é um estudo inicial em humanos, projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do SKY-0515 em voluntários saudáveis e pacientes com doença de Huntington (DH) em estágio inicial.

O ensaio consiste em três partes. As partes A e B avaliaram o SKY-0515 em voluntários saudáveis. A Parte C é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de grupos paralelos, que avalia dois níveis de dose de SKY-0515 em pacientes com doença de Huntington em estágio inicial (estágio 1, estágio 2 ou estágio 3 leve da classificação HD-ISS) por 84 dias, seguido por um período de extensão cego de doze meses, durante o qual todos os participantes recebem tratamento ativo em uma dose baixa ou alta.

As avaliações do estudo incluem medições da proteína huntingtina mutante (mHTT), do mRNA de PMS1 e da cUHDRS. O recrutamento e o tratamento no estudo de fase 1/2 foram concluídos, e a análise de 15 meses representa o conjunto final de dados clínicos do estudo

Sobre o programa pivotal de fase 2/3 FALCON-HD (004-ANZ e 004-WW) do SKY-0515
O programa pivotal FALCON-HD (NCT06873334 e NCT07378644) é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de variação de dose, que avalia a farmacodinâmica, a segurança e a eficácia do SKY-0515. Os pacientes elegíveis recebem SKY-0515 por via oral uma vez ao dia, em uma das três doses, ou placebo.

O estudo FALCON-HD 004-ANZ recrutou 144 participantes com doença de Huntington nos estágios 2 e 3 em diversos locais na Austrália e na Nova Zelândia. A inscrição está concluída.

O estudo FALCON-HD 004-WW planeja inscrever aproximadamente 600 participantes com doença de Huntington nos estágios 2 e 3 em mais de 40 locais internacionais e está recrutando ativamente.

Informações adicionais sobre o estudo FALCON-HD, incluindo os locais participantes e os critérios de elegibilidade, estão disponíveis no ClinicalTrials.gov e em www.FALCON-HD.com.

Sobre a Skyhawk Therapeutics
A Skyhawk Therapeutics é uma empresa de biotecnologia em estágio clínico que utiliza sua plataforma proprietária SKYSTAR^® para descobrir e desenvolver terapias com pequenas moléculas moduladoras de RNA para tratar algumas das doenças mais difíceis de tratar do mundo. Saiba mais em www.skyhawktx.com.

Contato da Skyhawk
Maura McCarthy
Chefe de Desenvolvimento Corporativo
[email protected] 

¹Alteração média LS da Fase 1/2 cUHDRS em relação ao valor basal versus controle externo nos meses 3, 6, 9, 12 e 15, estimada por meio de ANCOVA ponderada por sobreposição, em pacientes que receberam SKY-0515 uma vez ao dia. Os momentos de avaliação nominais são ancorados na primeira dose de SKY-0515 de cada participante (Dia 1 ao mês 3: n=24, Mês 6: n=20, Mês 9: n=20, Mês 12: n=18, Mês 15: n=15). Os participantes receberam placebo, 3 mg ou 9 mg durante os primeiros 3 meses; posteriormente, todos receberam 4 mg ou 9 mg após a randomização para a fase de extensão. A ponderação por sobreposição do escore de propensão foi realizada usando os conjuntos de dados Enroll-HD, 2CARE e CREST-E (mês 3: n=21, Mês 6: n=180, Mês 9: n=588, Mês 12: n=3569, Mês 15: n=1337).

Observação: A diminuição no número de participantes no 15º mês reflete, em parte, o desenho do estudo, pois o período de extensão de 12 meses limita a exposição ao SKY-0515 a 12 meses para os participantes que inicialmente receberam placebo por 3 meses. A análise primária inclui todos os participantes elegíveis com avaliação disponível da cUHDRS no 15º mês. Segundo o plano de análise estatística do estudo, um pequeno número de pontos de coleta de dados dos participantes foi excluído após um evento intercorrente qualificado — início de uma condição médica não relacionada, início de um medicamento que pudesse confundir a avaliação do efeito do tratamento ou alteração da terapia de base para a doença de Huntington.

FONTE Skyhawk Therapeutics