Las raras variantes de pérdida de función en HECTD2 y AKAP11 confieren un riesgo de trastorno bipolar
Los científicos de deCODE Genetics, filial de Amgen, revelan hoy en Nature Genetics asociaciones entre variantes raras de pérdida de función en dos genes y el trastorno bipolar.
REYKJAVIK, Islandia, 25 de marzo de 2025 /PRNewswire/ -- El trastorno bipolar se caracteriza por cambios de humor extremos, episodios de manía o hipomanía y episodios de depresión. Es una condición altamente hereditaria y grave, que cuando no se trata viene con una alta tasa de suicidio. Si bien hay varios medicamentos estabilizadores del estado de ánimo disponibles para tratar el trastorno, el tratamiento farmacéutico del trastorno bipolar puede tener efectos secundarios difíciles y se necesitan urgentemente mejores tratamientos.
Se ha producido un progreso significativo en los últimos 15 años a través de estudios de asociación de todo el genoma que conducen a la identificación de cientos de biomarcadores, es decir, variantes de la secuencia de ADN, asociadas con el riesgo de enfermedad psiquiátrica, incluido el trastorno bipolar. Estos biomarcadores representan variaciones comunes, cada una con un pequeño riesgo, pero en confluencia, están comenzando a explicar una parte considerable de la variación en los rasgos y trastornos psiquiátricos. Las variantes que se predice que causan la pérdida de la función de los genes tienden a ser raras, pero son muy prometedoras para informar sobre la biología subyacente.
Para aprovechar la información contenida en las variantes raras de pérdida de función (LOF), los científicos realizaron un análisis de carga de variantes para el trastorno bipolar utilizando la agregación basada en genes de variantes de LOF en datos de secuenciación del genoma completo de Islandia y el Biobanco del Reino Unido y utilizando datos del estudio Bipolar Exomes (BipEx, www.bipex.broadinstitute.org/results ) para la replicación y otros esfuerzos de metanálisis. El estudio reveló la asociación de variantes de LOF en dos genes (HECTD2 y AKAP11) con el trastorno bipolar. Ambas asociaciones con el trastorno bipolar son novedosas, pero AKAP11 se ha asociado previamente con psicosis y esquizofrenia.
AKAP11 codifica una proteína de anclaje, a la que se unen las subunidades reguladoras de la proteína quinasa A (PKA), lo que lleva al confinamiento de PKA en ubicaciones celulares específicas. HECTD2 codifica una ubiquitina ligasa E3, que agrega múltiples grupos de ubiquitina a las proteínas, marcándolas así para su destrucción por el proteasoma. Los productos de AKAP11 y HECTD2 interactúan con GSK3β, una proteína inhibida por el litio, el estabilizador del estado de ánimo más eficaz disponible para tratar el trastorno bipolar. Estos hallazgos apuntan a la disfunción de vías celulares específicas en el trastorno bipolar y lanzan los productos génicos de AKAP11 y HECTD2 junto con GSK3β como objetivos prometedores en la búsqueda de nuevos tratamientos para el trastorno bipolar.
Con sede en Reykjavik, Islandia, deCODE Genetics es un líder mundial en el análisis y la comprensión del genoma humano. Utilizando su experiencia y recursos de población únicos, deCODE ha descubierto factores de riesgo genéticos para docenas de enfermedades comunes. El propósito de comprender la genética de la enfermedad es utilizar esa información para crear nuevos medios de diagnóstico, tratamiento y prevención de la enfermedad. DeCODE Genetics es una subsidiaria de propiedad total de Amgen.
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FUENTE deCODE genetics
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