Des variantes rares de perte de fonction dans HECTD2 et AKAP11 confèrent un risque de trouble bipolaire
Des scientifiques de deCODE genetics, une filiale d'Amgen, révèlent aujourd'hui dans la revue Nature Genetics des associations entre des variantes rares de perte de fonction dans deux gènes et le trouble bipolaire.
REYKJAVIK, Iceland, 25 mars 2025 /PRNewswire/ -- Le trouble bipolaire se caractérise par des sautes d'humeur extrêmes, des accès de manie ou d'hypomanie, et des épisodes de dépression. Il s'agit d'une maladie très héréditaire et grave qui, lorsqu'elle n'est pas traitée, s'accompagne d'un taux de suicide élevé. Bien qu'il existe plusieurs médicaments stabilisateurs de l'humeur pour traiter le trouble, le traitement pharmaceutique du trouble bipolaire peut avoir des effets secondaires difficiles, et de meilleurs traitements sont urgentement nécessaires.
Des progrès significatifs ont été réalisés au cours des 15 dernières années grâce aux études d'association à l'échelle du génome, menant à l'identification de centaines de biomarqueurs, c'est-à-dire de variantes de séquences d'ADN, associées au risque de maladies psychiatriques, y compris le trouble bipolaire. Ces biomarqueurs représentent des variations communes comportant chacune un petit risque, mais en confluence, ils commencent à expliquer une part considérable de la variance des traits et des troubles psychiatriques. Les variantes susceptibles de provoquer une perte de fonction des gènes tendent à être rares, mais sont très prometteuses pour ce qui est d'informer sur la biologie sous-jacente.
Pour exploiter les informations contenues dans les variantes rares de perte de fonction (LOF), les scientifiques ont réalisé une analyse de la charge de variantes pour le trouble bipolaire en utilisant une agrégation basée sur les gènes des variantes LOF dans les données de séquençage du génome complet provenant d'Islande et du UK Biobank, ainsi qu'en utilisant les données de l'étude Bipolar Exomes (BipEx, www.bipex.broadinstitute.org/results) pour la réplication et des efforts de méta-analyse supplémentaires. L'étude a révélé l'association de variantes LOF dans deux gènes (HECTD2 et AKAP11) avec le trouble bipolaire. Les deux associations avec le trouble bipolaire sont nouvelles, mais AKAP11 a déjà été associé à la psychose et à la schizophrénie.
AKAP11 code pour une protéine d'ancrage à laquelle se lient les sous-unités régulatrices de la protéine kinase A (PKA), ce qui a pour effet de confiner la PKA à des endroits cellulaires spécifiques. HECTD2 code pour une E3 ubiquitine ligase, qui ajoute de multiples groupes d'ubiquitine aux protéines, les marquant ainsi pour qu'elles soient détruites par le protéasome. Les produits des gènes AKAP11 et HECTD2 interagissent avec la GSK3β, une protéine inhibée par le lithium, le stabilisateur de l'humeur le plus efficace disponible pour traiter le trouble bipolaire. Ces résultats suggèrent la dysfonction de voies cellulaires spécifiques dans le trouble bipolaire et positionnent les produits géniques d'AKAP11 et HECTD2, ainsi que la GSK3β, comme des cibles prometteuses dans la recherche de nouveaux traitements pour le trouble bipolaire.
Basée à Reykjavik, en Islande, la société deCODE genetics est un leader mondial dans l'analyse et la compréhension du génome humain. Grâce à son expertise unique et à ses ressources démographiques, deCODE a découvert des facteurs de risque génétiques pour des dizaines de maladies courantes. L'objectif de la compréhension de la génétique des maladies est d'utiliser ces informations pour créer de nouveaux moyens de diagnostic, de traitement et de prévention des maladies. deCODE genetics est une filiale à 100 % d'Amgen.
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