Beim Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2016 präsentierte Daten zeigen antitumorale Wirkung von Lenvatinib bei mehreren soliden Tumorerkrankungen
HATFIELD, England, October 6, 2016 /PRNewswire/ --
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In explorativen Subgruppenanalysen der zulassungsrelevanten Phase-III-SELECT-Studie, die beim ESMO-Kongress 2016 präsentiert wurden, wiesen Patienten mit Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom, die mit Lenvatinib behandelt wurden im Vergleich zu plazebobehandelten Patienten, eine stärkere Tumorverkleinerung an den untersuchten Metastasierungsorten (Lunge, Leber, Lymphknoten und Knochen) auf.[1],[2] Lenvatinib (Lenvima®) ist in der Europäischen Union indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenziertem (papillärem, follikulärem Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das nicht auf eine Radiojodtherapie (RAI) angesprochen hat.[3]
In diesen Subgruppenanalysen wiesen die Patienten in allen Zielbereichen nach der Behandlung mit Lenvatinib eine im Vergleich zu Placebo stärkere Tumorverkleinerung auf.[1] Die mittlere maximale Änderung von Zielläsionen ab Studienbeginn bei mit Lenvatinib behandelten Patienten betrug im Vergleich zu Placebo: Lunge -15,1 mm zu 1,4 mm, Leber -17,7 mm zu 2,5 mm, Lymphknoten
-17,4 mm zu -0.8 mm und Knochen -6,7 mm zu 3,4 mm.[1] Die Tumoren wurden durch unabhängige radiologische Überprüfung zu Studienbeginn und in Abständen von acht Wochen bewertet.[1]
"Diese Daten erlauben einen Einblick in die Wirkung von Lenvatinib an bestimmten Metastasierungsorten bei Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom. Es zeigte sich, dass die Studienpopulation durch die Behandlung mit Lenvatinib Tumorverkleinerungen aller untersuchten Metastasen aufwies", erläutert Martin Schlumberger, Erstautor der SELECT-Studie und Professor für Onkologie am Institut Gustave Roussy der Universität Paris-Süd, Paris (Frankreich).
In einer experimentellen Phase-II-Studie zeigte Lenvatinib Wirksamkeit bei Patienten mit Lungen-Adenokarzinomen, die ein RET-Fusionsgen aufwiesen.[4] Adenokarzinome sind eine Form von nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, eine der häufigsten Arten von Lungenkrebs.[4] RET-Fusionsgene führen bei nur 1-2% der Patienten zu einer Aktivierung der RET Kinase.[4] Lenvatinib ist ein Multi-Kinase-Hemmer, der unter anderem auf RET wirkt. Fünfundzwanzig Patienten mit einem RET-Fusionsgen-positivem Lungen-Adenokarzinom erhielten bis zur Progression oder unannehmbarer Toxizität in 28-Tage-Zyklen 24 mg Lenvatinib pro Tag.[4] Der primäre Endpunkt der Studie war die objektive Ansprechrate (ORR), die für die mit Lenvatinib behandelten Patienten 16 % betrug.[4]
Dreiundzwanzig Patienten (92 %) hatten während der Therapie auftretende unerwünschte Ereignisse (TEAEs) mit Schweregrad 3 oder höher. Zu den häufigsten TEAEs gehörten Hypertonie (68 %), Übelkeit (60 %), verminderter Appetit (52 %), Diarrhö (52 %), Proteinurie (48 %) und Erbrechen (44 %). Eine von drei tödlichen unerwünschten Ereignissen stand möglicherweise in Zusammenhang mit Lenvatinib (Pneumonie).[4]
Eine weitere präsentierte Studie untersuchte die Beteiligung der VEGFR- und FGFR-Signalkaskaden an Tumorwachstum und Angiogenese bei humanen Nierenzellkarzinom (RCC)-Xenotransplantaten, die mit der Kombination aus Lenvatinib und Everolimus behandelt wurden.[5]
Die Ergebnisse zeigen, dass die kombinierte Wirkung von Lenvatinib und Everolimus auf der verstärkten Hemmung der durch VEGF- und FGF-vermittelten Angiogenese sowie der simultanen Auswirkung der antiangiogenetischen Aktivität von Lenvatinib und der antiproliferativen Aktivität von Everolimus beruht.[5] Im August 2016 wurde Lenvatinib (Kisplyx®) in Kombination mit Everolimus in der Europäischen Union für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach einer vorangegangenen gegen den VEGF (vaskulärer-endothelialer Wachstumsfaktor) gerichteten Behandlung zugelassen.[6]
"Diese Daten sagen uns mehr über die Wirkung von Lenvatinib plus Everolimus bei Nierenzellkarzinomen. Dies ist das erste Mal, dass in Europa Behandlungen, die Tyrosinkinase und mTOR hemmen, erfolgreich kombiniert wurden - bei beidem handelt es sich um wichtige Ziele bei der Behandlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom", erläutert Alton Kremer, Chief Clinical Officer und Chief Medical Officer, Oncology Business Group bei Eisai.
Eine laufende, offene, multizentrische Phase-1b-Studie untersuchte die maximal verträgliche Dosis von Lenvatinib bei Verwendung in Kombination mit Pembrolizumab bei ausgewählten soliden Tumoren.[7] Im Rahmen der Studie erhielten Patienten (ab 18 Jahren) mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (n=2), Nierenzellkarzinom (n=8), Endometriumkrebs (n=2) und Melanom (n=1) entweder 24 mg oder 20 mg Lenvatinib täglich plus 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen.[7] Lenvatinib hatte bei Kombination mit Pembrolizumab eine maximal verträgliche Dosis von 20 mg/Tag.[7]
Eine präklinische Studie analysierte die Immunreaktion auf Lenvatinib-Monotherapie und die Therapie mit Lenvatinib in Kombination mit einer PD-1-Blockade in syngenen Maus-Tumormodellen.[8] Die Studie prüfte die Wirkung bei Lungenkarzinom-, Leberzellkarzinom und
CT26-Kolonkarzinommodellen. Die Kombination zeigte in allen drei untersuchten (syngenen) Maus-Tumormodellen eine stärkere Hemmung des Tumorwachstums als einer der beiden Wirkstoffen allein.[8] Bei einigen Mäusen wurden im Leberzellkarzinommodell vollständige Tumorrückbildungen festgestellt.[8]
Die Entwicklung von Lenvatinib unterstreicht Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, innovative Lösungen zur Prävention und Therapie von Krankheiten und zum Schutz der Gesundheit von Menschen auf der ganzen Welt bereitzustellen. Eisai engagiert sich im Therapiegebiet der Onkologie und widmet sich den noch nicht erfüllten medizinischen Bedürfnissen von Patienten und deren Angehörigen.
Hinweise für die Redaktion
Über das Schilddrüsenkarzinom (Schilddrüsenkrebs)
Schilddrüsenkrebs entsteht in der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt.[9] Schilddrüsenkrebs betrifft in Europa jährlich mehr als 52.000 Menschen.[10]
Über das Nierenzellkarzinom (RCC)
Nierenkrebs gehört zu den zehn am häufigsten auftretenden Krebserkrankungen in den westlichen Ländern. Etwa 270.000 Fälle von Nierenkrebs werden jährlich weltweit diagnostiziert, 116.000 Menschen sterben an dieser Erkrankung. Bei rund 90 % aller Nierenmalignome handelt es sich um Nierenzellkarzinome (RCC).[11]
Über das Adenokarzinom der Lunge
Adenokarzinome sind nicht-kleinzellige Lungenkarzinome. Es handelt sich um eine der häufigsten Formen von Lungenkrebs. RET (rearranged during transfection)-Fusionen aktivieren die RET-Kinase und treten bei 1 bis 2 % dieser Patienten auf.[4]
Über Lenvatinib
Lenvatinib ist ein oraler Multikinase-Inhibitor der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptoren 1-3, der Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptoren 1-4, des Platelet-derived growth factor Rezeptors-alpha sowie der Proto-Onkogene RET und KIT.[12],[13]
Lenvatinib (Lenvima®) ist in der Europäischen Union indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenziertem (papillärem, follikulärem Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegenüber radioaktivem Jod refraktär ist (RAI).[3] Lenvatinib ist in folgenden Ländern zur Behandlung von Radiojod-refraktärem
Schilddrüsenkarzinom zugelassen: USA, Schweiz, Europäische Union, Kanada, Russland, Australien, Südkorea, Israel, Singapur, Japan und Brasilien.[3]
Im August 2016 erteilte die Europäische Kommission die Zulassung für Lenvatinib (Kisplyx®) in Kombination mit Everolimus zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach einer vorhergehenden gegen den VEGF (vaskulärer-endothelialer Wachstumsfaktor) gerichteten Behandlung.[6]
Über die SELECT-Studie[2]
Bei der SELECT-Studie (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie an Patienten mit Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom, bei einmal täglicher peroraler Anwendung von Lenvatinib (24 mg). In die Studie wurden 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord- und Südamerika, Asien und Australien aufgenommen.
Über die Studie 205[14]
Die Studie 205 ist eine Phase-II-Studie mit dem Wirkstoff Lenvatinib, der in Kombination mit Everolimus das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) gegenüber einer Everolimus-Monotherapie signifikant verlängerte. Bei Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, lag das mediane progressionsfreie Überleben bei 14,6 Monaten. Im Vergleich dazu betrug dieser Wert bei Patienten, die mit der Everolimus-Monotherapie behandelt wurden, 5,5 Monate (HR: 0,40; 95%-KI: 0,24-0,68; p=0.0005).[14] Bei der Behandlung mit Lenvatinib plus Everolimus waren die häufigsten therapiebedingten unerwünschten Ereignisse (aller Schweregrade) Diarrhö, verminderter Appetit und Fatigue oder Asthenie.[14] Die häufigsten unerwünschten Ereignisse mit Schweregrad 3 oder höher waren Diarrhö, Fatigue oder Asthenie und Hypertonie.[14]
Über Eisai Co., Ltd.
Eisai Co., Ltd. ist ein führendes, weltweit agierendes forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.
Als global tätiges pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unserem Unternehmensleitbild für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.
Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com.
Literaturhinweise
1. Robinson B, et al. Responses in Specific Metastases Following Treatment with Lenvatinib (LN): Results from the Phase 3 SELECT Trial. European Society for Medical Oncology 2016; Poster: 962P
2. Schlumberger M, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-30. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 .
Accessed October 2016
3. Fachinformation Lenvima (Stand Mai 2015)
4. Velcheti V, et al. Phase 2 study of lenvatinib (LN) in patients (Pts) with RET fusion-positive adenocarcinoma of the lung. European Society for Medical Oncology 2016; Abstract #1608
5. Kimura T, et al. The Antitumor Activity of Lenvatinib (LEN) in combination with Everolimus (EVE) in Human Renal Cell Carcinoma (RCC) Xenograft Models Is Dependent on VEGFR and FGFR Signaling. European Society for Medical Oncology 2016; Poster: 6P
6. Fachinformation Kisplyx (Stand August 2016).
7. Taylor M, et al. A Phase 1b Trial of Lenvatinib (LEN) plus Pembrolizumab (PEM) in Patients with Selected Solid Tumors. European Society for Medical Oncology 2016; Poster: 776PD
8. Kato Y, et al. Lenvatinib Mesilate (LEN) Enhanced Antitumor Activity of a PD-1 Blockade Agent by Potentiating Th1 Immune Response. European Society for Medical Oncology 2016; Abstract #2008
9. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Thyroid Cancer. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 . Accessed October 2016
10. EUCAN 2015. Thyroid Cancer. Available at: http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Accessed October 2016
11. Ljungberg B, et al. The Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology, 2011; 60 (4); 615-21
12. Matsui J, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. International Journal of Cancer 2008;122:664-671
13. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Medicinal Chemistry Letter. 2010
14. Motzer, R, et al. "Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial." Lancet Oncology, 2015;16:1473-82
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