Cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif: le Lenvatinib montre une amélioration significative de la survie sans progression, selon les résultats de l'étude de phase III select publiés dans le NEJM

HATFIELD, Angleterre, February 13, 2015 /PRNewswire/ --

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 Pour la première fois, le NEJM publie les données d'un essai de phase III évaluant les effets d'une thérapie systémique dans le cancer de la thyroïde  

Les résultats de l'étude de phase III SELECT (Study of [E7080] LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid), essai pivot portant sur le lenvatinib (E7080) dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif (CTD-RR), sont publiés aujourd'hui dans le New England Journal of Medicine (NEJM).

Dans cette étude le lenvatinib a prolongé significativement la survie sans progression (SSP) des patients d'une durée médiane de 14,7 mois (risque relatif [RR] = 0,21 ; [IC à 99 %, 0,14-0,31] ; p < 0,001)^[1], avec une amélioration du taux de réponse de 64,8 % par rapport au placebo (1,5 %).^[1]

« Le lenvatinib pourrait s'imposer comme une nouvelle option thérapeutique importante pour cette forme agressive, rare et difficile à traiter du cancer de la thyroïde. Les résultats de l'étude de phase III publiés dans le NEJM en démontrent le potentiel et sont une bonne indication du bénéfice que le lenvatinib peut apporter aux patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif », explique le professeur Martin Schlumberger, investigateur principal et médecin à l'Institut Gustave Roussy, Université Paris-Sud (Paris).

L'étude pivot SELECT est un essai multicentrique, randomisé et en double aveugle mené auprès de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif progressif (n = 392).^[1] Ces résultats démontrent que, par rapport au placebo, le traitement par lenvatinib prolonge significativement la SSP (médiane : 18,3 mois contre 3,6 mois, respectivement ; risque relatif [RR] = 0,21 ; intervalle de confiance à 99 % de 0,14 à 0,31 ; p < 0,0001). Par rapport au placebo, le lenvatinib améliore significativement le taux de réponse (64,8 % contre 1,5 % ; p < 0,001). Pour le lenvatinib, les événements indésirables liés au traitement (> 40 %, tous grades confondus) ont été l'hypertension (67,8 %), la diarrhée (59,4 %), la fatigue (59,0 %), une diminution de l'appétit (50,2 %), une perte de poids (46,4 %) et des nausées (41,0 %). Les événements indésirables ont été pris en charge par la réduction des doses et par la réalisation d'interventions standards. Ils ont été plus nombreux avec le lenvatinib, il y a eu six (2,3 %) décès identifiés comme liés au traitement.^[1]

Le cancer de la thyroïde différencié, qui représente environ 90 % de tous les cancers de la thyroïde, est la forme la plus courante de cette pathologie.^[2] À l'heure actuelle, il existe très peu de traitements efficaces contre le cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif homologués en Europe. Le lenvatinib est un agent anti-tumoral à cible moléculaire administré par voie orale qui agit par blocage sélectif de l'activité de plusieurs molécules différentes, dont les récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR), les récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGFR), les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), des récepteurs KIT et RET. Il inhibe simultanément les VRGFR, les FGFR et les RET qui sont spécifiquement impliqués dans l'angiogenèse et la prolifération tumorale dans le cancer de la thyroïde. Ceci pourrait faire du lenvatinib le premier traitement qui inhibe simultanément les activités kinase des FGFR 1-4 et des VEGFR 1-3.^[3],[4],[5]  De plus, des analyses de cristallographie par diffraction des rayons X ont confirmé que le lenvatinib est le premier composé présentant une liaison de Type V au VEGFR2. D'après des analyses cinétiques, il agit comme un inhibiteur rapide et puissant de l'activité kinase.^[6]

Molécule découverte et développée par Eisai, le lenvatinib a fait l'objet d'un examen accéléré par l'Agence européenne des médicaments (EMA) le 31 juillet 2014 et d'une demande en Europe et aux États-Unis le 18 août 2014. En avril 2013, la Commission européenne a accordé le statut de médicament orphelin au lenvatinib pour le traitement du cancer de la thyroïde folliculaire et papillaire.

Le développement du lenvatinib souligne la mission human health care (hhc) d'Eisai, engagement de la société à développer des solutions innovantes visant à prévenir, guérir et traiter certaines maladies afin de promouvoir la santé et le bien-être dans le monde. Eisai travaille dans le domaine thérapeutique de l'oncologie et s'efforce de répondre aux besoins médicaux non satisfaits des patients et de leurs familles.

Notes à l'attention des rédacteurs  

Lenvatinib (E7080) 

Molécule découverte et développée par Eisai, le lenvatinib est un agent anti-tumoral à cible moléculaire administré par voie orale, qui agit par blocage sélectif de l'activité de plusieurs molécules différentes, dont les récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR), les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), et des récepteurs KIT et RET. Il inhibe simultanément les VRGFR, les FGFR et les RET qui sont spécifiquement impliqués dans l'angiogenèse et la prolifération tumorale dans le cancer de la thyroïde.^[7],[8] Ces propriétés pourraient faire du lenvatinib le premier RTK qui inhibe simultanément les activités kinase des FGFR 1-4 et des VEGFR 1-3. Le lenvatinib fait également l'objet d'essais cliniques sur les tumeurs de la thyroïde, le carcinome hépatocellulaire (phase III), le cancer du poumon non à petites cellules (phase II), ainsi que d'autres types de tumeurs solides.

À propos du nouveau type de liaison (Type V) du lenvatinib^[6]

Les inhibiteurs de la kinase sont classés par types (Type I à Type V) en fonction du site de liaison et de la conformation de la kinase cible formant un complexe avec eux. Actuellement, la majorité des inhibiteurs de la tyrosine kinase approuvés sont de Type I ou de Type II. Cependant, des analyses de cristallographie par diffraction des rayons X ont révélé que le lenvatinib, contrairement aux différents composés existants, présente un nouveau type de liaison permettant d'inhiber l'activité kinase, à savoir le Type V. Par ailleurs, des analyses cinétiques ont confirmé que le lenvatinib est un inhibiteur rapide et puissant de l'activité kinase, une propriété qui pourrait être imputée à ce nouveau type de liaison.

À propos de l'étude SELECT^[1]

L'étude SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid; essai clinique sur le lenvatinib (E7080) dans le cancer de la thyroïde différencié) est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, dont l'objectif était de comparer la SSP de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif et présentant des signes radiographiques de progression de la maladie au cours des 13 mois précédents l'inclusion. Les patients étaient traités par lenvatinib en prise orale unique quotidienne (24 mg) ou par placebo. L'essai a inclus 392 patients et a été réalisé sur plus de 100 centres en Europe, en Amérique du Nord et du Sud et en Asie. Elle a été menée par Eisai en collaboration avec le groupe SFJ Pharmaceuticals.

Les patients à l'étude ont été répartis par groupe d'âge (≤ 65 ans et > 65 ans), par région et selon qu'ils avaient reçu ou non un traitement ciblé sur les récepteurs VEGFR, puis randomisés selon un rapport de 2 pour 1 pour recevoir soit le lenvatinib (24 mg/j, cycle de 28 j) soit un placebo. Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un examen radiologique indépendant. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude incluaient le taux de réponse globale (TRG), la survie globale (SG) et la sécurité d'emploi.

Les cinq événements indésirables liés au traitement (EILT) de tous grades les plus fréquents ont été l'hypertension artérielle (67,8 %), des diarrhées (59,4 %), une diminution de l'appétit (50,2 %), une perte de poids (46,4 %) et des nausées (41,0 %). Les EILT de grade 3 ou plus (selon les critères CTCAE) étaient l'hypertension artérielle (41,8 %), une protéinurie (10,0 %), une perte de poids (9,6 %), des diarrhées (8,0 %) et une diminution de l'appétit (5,4 %).

Les nouvelles analyses de sous-groupes présentées lors de la réunion annuelle de l'Association Européenne de Recherches sur la Glande Thyroïde en septembre 2014 ont montré que le lenvatinib maintient son bénéfice en termes de SSP dans tous les sous-groupes prédéfinis de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif progressif. En particulier, le bénéfice sur la SSP observé chez 195 patients des essais en Europe (lenvatinib n=131 et placebo n=64) était similaire à la SSP de la population globale de l'étude (HR=0,24, [IC à 95 % = 0,16-0,35]).^[9] La SSP médiane avec le lenvatinib était de 18,7 mois contre 3,7 mois avec le placebo.

A propos du cancer de la thyroïde 

Le cancer de la thyroïde se forme dans la glande thyroïde, située à la base du cou près de la trachée.^[10] Il touche plus fréquemment les femmes que les hommes et la plupart des patients sont diagnostiqués vers la quarantaine ou la cinquantaine.^[11] Le cancer de la thyroïde est la tumeur maligne endocrinienne la plus fréquente; au niveau mondial, son incidence a considérablement augmenté au cours des 50 dernières années.^[10]

Les cancers de la thyroïde les plus fréquents, papillaires et folliculaires (y compris les cancers à cellules de Hürthle), sont du type «cancers de la thyroïde différenciés» (CTD), ils représentent environ 90 % des cancers de la thyroïde.^[2] Les autres sont classés comme médullaires (5-7 % des cas) ou anaplasiques (1-2 % des cas).^[12]  La plupart des patients atteints de CTD sont guéris par des interventions chirurgicales et un traitement à base d'iode radioactif; cependant il existe des cas pour lesquels les patients ne répondent pas à ces traitements et pour lesquels le pronostic est péjoratif.^[13] En effet, les possibilités thérapeutiques pour cette forme de cancer, réfractaire au traitement, et potentiellement mortel, sont limitées.^[14]

Eisai en oncologie 

Basé sur une expertise scientifique particulièrement solide, notre engagement dans l'avancée significative de la recherche en oncologie repose d'abord sur notre capacité globale à mener des découvertes et des recherches en amont des phases cliniques, pour développer des molécules de petite taille, des vaccins thérapeutiques, des agents biologiques et des soins de support dans de multiples indications de cancérologie.

À propos d'EISAI Co. Ltd. 

Eisai Co. Ltd. est l'un des plus grands groupes pharmaceutiques mondiaux se consacrant à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. Son siège social est au Japon. La mission de l'entreprise est de « penser d'abord aux patients et à leurs familles et augmenter les bénéfices des soins de santé », ce qu'EISAI appelle la philosophie du human health care (hhc). Avec plus de 10 000 collaborateurs travaillant au sein de son réseau international de centres de R&D, de sites de production et de bureaux marketing, le groupe s'efforce de mettre sa philosophie hhc en œuvre en développant des produits innovants dans différents domaines thérapeutiques dans lesquels de nombreux besoins médicaux restent insatisfaits, notamment l'oncologie et la neurologie.

En tant que groupe pharmaceutique mondial, la mission d'Eisai concerne les patients du monde entier, grâce à ses investissements et à sa participation à des initiatives basées sur des partenariats, visant à améliorer l'accès aux médicaments dans les pays en développement et émergents.
Pour plus d'informations à propos d'Eisai Co. Ltd., veuillez consulter le site http://www.eisai.com

Job code: Lenvatinib-UK0044c
Date of preparation: février 2015

Bibliographie 

1. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2014. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: February 2015
2. Cooper DS et al. Thyroid. 2009;19(11):1167-1214
3. Data on file, Eisai.Co.Ltd
4. Zuccotto F et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 2681-2694.
5. Liao et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50;3:409-422
6. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett.; 2015, 6, 89-94
7. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65
8. Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-71
9. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.
10. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 Accessed: February 2015
11. Brito J et al. BMJ 2013; 347
12. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org Accessed: February 2015
13. Gild M et al. Multikinase inhibitors: a new option for the treatment of thyroid cancer. Nature Reviews Endocrinology. 2011; 7: 617-624
14. Bible K, et al. Lancet Oncology 2010;11(10):962-972