EXAMINE-Studie zur kardiovaskulären Sicherheit von Alogliptin erreicht primären Endpunkt: keine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos bei Risikopatienten mit Typ-2 Diabetes

-- Im New England Journal of Medicine veröffentlichte und auf dem ESC Congress 2013 präsentierte klinische Daten

AMSTERDAM, Niederlande, und OSAKA, Japan, 11. September 2013 /PRNewswire/ -- Takeda Pharmaceutical Company Limited (Takeda) gab heute die Ergebnisse der Studie zur kardiovaskulären Sicherheit EXAMINE bekannt. EXAMINE steht für EXamination of CArdiovascular OutcoMes: AlogliptIN vs. Standard of CarE (Vergleich des kardiovaskulären Outcomes – Alogliptin vs. Standardtherapie). Die Studie wurde bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, die bereits ein akutes Koronarsyndrom hinter sich hatten, durchgeführt, die auf Basis einer Standardtherapie entweder Alogliptin oder Placebo erhielten. Es konnte gezeigt werden, dass das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis in beiden Gruppen vergleichbar war. Damit konnte die Anforderung der „Non-Inferiority" („Nicht-Unterlegenheit") für Alogliptin erfüllt werden. Der primäre Endpunkt der Nichtinferiorität gegenüber Placebo auf Basis der Standardtherapie bei einer Patientenpopulation mit Diabetes Typ 2 und erhöhtem Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis wurde erreicht. Diese im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlichten und auf dem ESC Congress 2013 vorgestellten Daten belegen, dass Alogliptin das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit Diabetes Typ 2, bei denen aufgrund eines kurz zuvor aufgetretenen akuten Koronarsyndroms (ACS) ein hohes Risiko für ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis (major adverse cardiovascular event,  MACE) besteht, nicht erhöht. Der primäre Endpunkt bestand aus folgenden Komponenten: kardiovaskulär bedingter Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall. Der primäre Endpunkt trat in der Alogliptin und in der Placebo-Gruppe mit ähnlicher Häufigkeit auf: bei 11,3 % der Patienten der Alogliptin-Gruppe bzw. bei 11,8 % der Patienten der Placebogruppe mit mittlerem Beobachtungszeitraum von 18 Monaten; Risikoverhältnis 0,96; obere Grenze des Konfidenzintervalls (KI) 1,16. Alogliptin ist ein Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor (DPP-4i) zur Behandlung von Diabetes Typ 2 bei Erwachsenen.

„Wir brauchen sicherere Diabetestherapien für Patienten mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen", erklärte William B. White, MD, FASH, FAHA, FACP, leitender Forscher der EXAMINE-Studie. „Aufgrund der Auslegung der EXAMINE-Studie und der behandelten Hochrisiko-Patienten liefern diese Ergebnisse Klinikern, die Diabetespatienten mit Koronarerkrankungen behandeln, wertvolle Einblicke."

Die globale EXAMINE-Studie ist von Bedeutung, da sie die kardiovaskuläre Sicherheit bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (KVE) ermittelt. KVE sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Es wurden insgesamt 5.380 Patienten zwischen 18 und 40 Monate nachbeobachtet. Die Anzahl an vorzeitigen Studienabbrüchen in beiden Gruppen war ähnlich. Die Patienten erhielten auch eine umfassende Standardtherapie für Diabetes Typ 2 und begleitende kardiovaskuläre Risikofaktoren.

„Das Design der EXAMINE-Studie und vor allem die gemessenen Ergebnisse machen diese Studie besonders interessant für die Diabetesbehandlung von Patienten mit hohem Risiko", sagte Ajay Ahuja, MD, Vice President, Global Medical Affairs, Takeda. „Im Laufe der vergangenen 20 Jahre hat Takeda eine solide Expertise für die Diabetesbehandlung aufgebaut und diese stets erweitert. EXAMINE zeigt unser anhaltendes Engagement für die Entwicklung neuer Produkte wie Alogliptin und für eine optimierte Behandlung des Diabetes Typ 2."

Der wichtigste sekundäre Endpunkt bestand aus den Komponenten des primären Endpunktes zuzüglich Hospitalisierung infolge instabiler Angina Pectoris, die eine koronare Revaskularisierung innerhalb von 24 Stunden nach Einweisung erforderte. Eine Prüfung des sekundären kombinierten Endpunkts zeigte bei Alogliptin und Placebo keine Unterschiede (12,7 % bzw. 13,4 %; Risikoverhältnis 0,95; obere Grenze des Konfidenzintervalls ( KI) 1,14).

Andere sekundäre Endpunkte waren alle kardiovaskulären Todesfälle und Gesamtmortalität (alle Todesfälle, gleich welcher Ursache). Der KV-Tod trat bei 112 mit Alogliptin behandelten Patienten (4,1 %) und 130 mit Placebo behandelten Patienten (4,9 %) bei einem Risikoverhältnis von 0,85 ein (95 % Konfidenzintervall von 0,66 bis 1,10, p=0,21). Insgesamt verstarben 153 der mit Alogliptin behandelten Patienten (5,7%) und 173 der mit Placebo behandelten Patienten (6,5%) bei einem Risikoverhältnis von 0,88 ein (95 % Konfidenzintervall von 0,71 bis 1,09, p=0,23). Das zeigt, dass die Ereignisraten sich statistisch nicht voneinander unterschieden. Darüber hinaus wurden das Auftreten von Angioödemen, Hypoglykämien, Pankreatitiden, Tumorerkrankungen sowie Laborergebnisse untersucht. Die Anzahl von Hypoglykämien,  verschiedenen Tumorerkrankungen, Pankreatitiden, Fällen von Dialysepflichtigkeit und erhöhten Serum-Aminotransferasewerten waren bei der Alogliptin- und der Placebogruppe ähnlich. Während der Studie wurde kein Fall von Pankreaskarzinom berichtet. Die Alogliptin- und die Placebogruppe wichen hinsichtlich des Anteils schwerwiegender unerwünschter Ereignisse nicht signifikant voneinander ab (33,6 % bzw. 35,5 %, p=0,14).

Informationen zu EXAMINE
EXAMINE war eine globale randomisierte, Placebo kontrollierte klinische Doppelblindstudie. Ihr Ziel war die Bewertung der kardiovaskulären Sicherheit der Behandlung mit Alogliptin zusätzlich zur Standardtherapie versus der Placebobehandlung zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und einem erst kurz vorher aufgetretenen akuten Koronarsyndrom (innerhalb von 15 bis 90 Tagen vor der Randomisierung). Die Studie hatte als primären kombinierten Endpunkt kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Herzinfarkt und nicht tödlichen Schlaganfall.

In der Alogliptin-Gruppe erhielten 71,4 % der Patienten 25 mg, 25,7 % 12,5 mg und 2,9 % 6,25 mg täglich. Die Alogliptin-Dosierungen wurden entsprechend der Nierenfunktion angepasst: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (gGFR) durch die MDRD-Formel (Modification in Diet in Renal Disease) > 60 ml/min, 25 mg täglich; < 60 ml/min und  > 30 ml/min, 12,5 mg täglich; und < 30 ml/min, 6,25 mg täglich. Das Studienpräparat wurde in beiden Gruppen ähnlich häufig vorzeitig abgesetzt. (20,9 % bzw. 22,6 % der Patienten). Die mittlere Expositionsdauer betrug 533 Tage (Quartilsabstand 280 bis 751 Tage). Zum Ende der Studie betrug die mittlere Veränderung des HbA1c versus dem Ausgangspunkt 0,33% bzw. 0,03% in der Alogliptin- und der Placebogruppe, und der Mittelwert der Differenz der HbA1c-Werte zwischen Alogliptin und Placebo betrug -0,36% (95 % KI, -0,43, -0.28, p<0,001). Die Ergebnisse der einzelnen Komponenten des primären Endpunktes stimmten mit dessen Gesamtauswertung überein. Dies traf auch für die Gesamtmortalität und den kardiovaskulären Tod zu. Die Unterschiede waren jeweils nicht signifikant.

Takeda führte die globale EXAMINE-Studie gemäß den Leitlinien der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) von 2008 („Guidance for Industry: Diabetes Mellitus – Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes) durch. Die EXAMINE-Ergebnisse werden nach Abschluss aller Analysen ordnungsgemäß den Behörden mitgeteilt.

Informationen zu Diabetes Typ 2
Diabetes Typ 2 ist die häufigste Form von Diabetes, unter der Millionen Menschen weltweit leiden. Diabetes Typ 2 ist eine fortschreitende und chronische Erkrankung; Patienten sollten ihre Erkrankung regelmäßig von einem Arzt kontrollieren lassen. Neben Diät und Bewegung müssen die Patienten häufig ein oder mehrere Medikamente einnehmen, um ihren Blutzuckerspiegel unter Kontrolle zu halten. Der „International Diabetes Federation" zufolge beliefen sich die Gesundheitsausgaben für Diabetes (Typ 1 und 2) im Jahr 2012 auf mehr als 471 Milliarden USD. Es wird geschätzt, dass dieser Betrag bis 2030 595 Milliarden USD überschreiten wird.

Informationen zu Alogliptin
Alogliptin ist ein Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor (DPP-4i) zur Behandlung von Diabetes Typ 2 bei Erwachsenen, in Ergänzung zu Diät und Bewegung. DPP-4is verlangsamen die Deaktivierung der Incretin-Hormone GLP-1 und GIP. Durch eine erhöhte Menge an aktiven Inkretinen kann die Bauchspeicheldrüse Insulin Glukose-abhängig sezernieren und so die Kontrolle des Blutzuckerspiegels unterstützen. Das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt ließ im April 2010 eine New Drug Application (NDA) für NESINA (Alogliptin) zur Behandlung von Diabetes Typ 2 zu; das Medikament ist in Japan unter eben diesem Markennamen erhältlich. NESINA (Alogliptin) wurde von der US-amerikanischen FDA im Januar 2013 sowohl als  Monotherapie als auch als Kombinationstherapie  (fixed-dose combination, FDC) mit Pioglitazon (OSENI) und Metformin (KAZANO) für die Behandlung von Diabetes Typ 2 bei Erwachsenen als Ergänzung zu Diät und Bewegung zugelassen. Alogliptin als Monopräparat ist gegenwärtig in Tablettendosierungen zu 6,25 mg, 12,5 mg bzw. 25 mg zugelassen. Bei Patienten mit einer moderaten Einschränkung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance [CrCl] > 30 bis < 50 ml/min) beträgt die Dosis Alogliptin einmalig 12,5 mg pro Tag, und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl > 15 bis < 30 ml/min) und solchen mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) (CrCl < 15 ml/min oder mit Hämodialysebedarf) beträgt die Dosis Alogliptin einmalig 6,25 mg pro Tag.

Alogliptin ist in Europa derzeit noch nicht zugelassen. VIPIDIA (Alogliptin), VIPDOMET (Alogliptin und Metformin FDC) sowie INCRESYNC (Alogliptin und Pioglitazon FDC) werden gegenwärtig von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) geprüft und wurden vom Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) im Juli 2013 positiv bewertet. Alogliptin wurde auch zur Anwendung in China, Mexiko und Südkorea zugelassen, obgleich die Therapie auf diesen Märkten noch nicht erhältlich ist.

Die Wirksamkeit von Alogliptin wurde als Ergänzung zu Diät und Bewegung sowie als Zusatztherapie für andere Antidiabetika untersucht, darunter Metformin, Pioglitazon, Insulin und Sulfonylharnstoffe. In diesen Studien wurde Alogliptin als 25-mg-Tablette einmal täglich eingenommen und zeigte eine klinisch und statistisch signifikante Reduzierung des HbA1c mit einem guten Verträglichkeitsprofil und einer geringen Hypoglykämie-Rate im Vergleich zur aktiven Kontrolle oder Placebo. Studienergebnisse legten nahe, dass Alogliptin bei gemeinsamer Verabreichung mit Metformin oder Pioglitazon in einer jeweiligen Therapie mit freier Dosierung zu einer wesentlichen Verbesserung der Blutzuckerkontrolle führte.

Informationen zu Takeda Pharmaceutical Company Limited
Takeda ist in Osaka, Japan, ansässig und ist ein weltweit agierendes Unternehmen mit Schwerpunkt auf Forschung und Arzneimitteln. Als größtes pharmazeutisches Unternehmen in Japan und einer der globalen Branchenführer strebt Takeda danach, die Gesundheit der Menschen weltweit durch wegweisende Innovationen in der Medizin zu verbessern. Weitere Informationen zu Takeda finden Sie auf der Unternehmenswebsite, www.takeda.com.

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