Halaven® (Eribulin) ist die bisher erste Behandlung, die einen Gesamtüberlebensvorteil bei Weichteilsarkom-Subtypen aufweist

HATFIELD, England, October 11, 2015 /PRNewswire/ --

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Eisai legt auf der Tagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) in Basel fünf Abstracts vor, in denen neue Studiendaten über Eribulin und Lenvatinib vorgestellt werden. 

Phase III Daten zeigen, dass Halaven^® (Eribulin) im Vergleich zu Dacarbazin einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil für Menschen mit fortgeschrittenem Leiomyosarkom (LMS) und adipozytärem Sarkom (ADI)^[1] bietet (13,5 bzw. 11,5 Monate, HR = 0,768, 95% KI 0,618-0,954; P=0,017).^[1] Eribulin wies ein Toxizitätsprofil auf, das mit bisherigen Erfahrungen in Einklang steht, wobei es keine unerwarteten oder neuen Sicherheitserkenntnisse gab. Diese Daten werden am Montag, den 12. Oktober von 10:00-11:30 Uhr MESZ auf der DGHO in Basel, Schweiz, veröffentlicht.

"Dies ist bisher die erste Studie, die einen Gesamtüberlebensvorteil für Menschen aufweist, die bereits gegen Weichteilsarkome vorbehandelt wurden. Es besteht ein beachtlicher ungedeckter Bedarf bei dieser seltenen, schwer zu behandelnden Krankheitsfamilie; daher stellen diese Ergebnisse einen sehr wichtigen Meilenstein in der Behandlung von Weichteilsarkomen dar," kommentierte Professor Patrick Schöffski, Onkologe an der Universitätsklinik Leuven, Belgien.

Eine weitere auf der DGHO vorgelegte Studie zeigt, dass Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die mit Eribulin in Kombination mit Capecitabin behandelt wurden, eine Gesamtansprechrate von 42,9% (2 [4/8%] vollständige Remission und 16 [38,1%] partielle Remission) sowie ein medianes progressionsfreies Überleben von 7,1 Monaten (95% KI:4,4-9,8) hatten.^[2] Diese Studie bestätigt die Sicherheit und Wirksamkeit der Dosiskombination Eribulin 1,23 mg/m² und Capecitabin 1000 mg/m². Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der Kombination entsprach vorherigen Daten. Diese Daten werden auf der DGHO durch eine Fallstudie unterstützt, die zeigt, dass eine mit 34 Zyklen palliativer Chemotherapie mit Eribulin behandelte Person die Behandlung ohne nennenswerte Nebenwirkungen vertragen hat und in kontinuierliche partielle Remission überging.^[3]

Eribulin ist aktuell indiziert zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen nach Anwendung von mindestens einer Chemotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die adjuvant oder nach einer Metastasierung angewendeten Vortherapien sollten ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Therapien waren für den Patienten ungeeignet.^[4]

Zwei wichtige Abstracts auf der DGHO untersuchen Lenvatinib auf seine kürzlich lizenzierte Indikation für differenziertes Schilddrüsenkarzinom sowie auf seine Anwendung beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom.

Die Kombination von Lenvatinib plus Everolimus verbesserte das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Everolimus in einer Phase II-Studie an Menschen mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) nach vorheriger VEGF-gezielter Behandlung (14,6 Monate vs. 5,5 Monaten (HR = 0,40; 95% KI, 0,24-0,68; p<0,001)) wesentlich. Eine aktualisierte Analyse Freizeichen des Gesamtüberlebens zeigt ebenso einen Vorteil bei mit Lenvatinib plus Everolimus im Vergleich zu mit Everolimus allein behandelten Patienten (HR 0,51; 95 % KI 0,30-0,88; P=0,024).^[5]

Der zweite Abstract zeigt, dass Patienten mit der papillären Form von ¹³¹Jod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom, die mit Lenvatinib behandelt wurden, eine mediane progressionsfreie Überlebensdauer von 16,4 Monaten vs. 3,5 Monaten bei Placebo aufwiesen (HR = 0,27; 95 % KI:0,19-0,38). Bei Patienten, die an follikulärem Schilddrüsenkarzinom litten und mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde ein Gesamtüberlebensvorteil beobachtet (HR = 0,41; KI 0,18-0,97).^[6]

"Die bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom beobachteten klinischen Vorteile sind vielversprechend für Menschen mit diesen seltenen Krebs-Subtypen," meinte Rosella Elisei, Abteilung für klinische und experimentelle Medizin der Universität Pisa.

Lenvatinib ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-)Schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegenüber radioaktivem Jod (RAI) refraktär ist.^[7]

"Diese Daten verdeutlichen die Stärke und Vielfältigkeit des Onkologie-Portfolios von Eisai sowie unser fortwährendes Engagement für die Bereitstellung neuer potenzieller Behandlungen für seltene Krebsarten. Im Rahmen unserer Unternehmensphilosophie human health care (hhc) setzen wir uns weiterhin für die Entwicklung von Wirkstoffen ein, die das Leben von Krebspatienten und ihren Angehörigen positiv beeinflussen können", kommentierte Gary Hendler, President & CEO von Eisai EMEA und President der Eisai Oncology Global Business Unit.

Eisai widmet sich der Erforschung, Entwicklung und Bereitstellung innovativer Onkologie-Therapiemaßnahmen, die einen wirklichen Unterschied ausmachen und sich positiv auf das Leben von Patienten und ihren Familien auswirken können. Das leidenschaftliche Interesse am Menschen ist Teil von Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, ein besseres Verständnis für die Bedürfnisse von Patienten und ihren Familien zu entwickeln und so deren Lebensqualität zu verbessern.

Hinweise für die Redaktion 

Halaven^® (Eribulin)  

Eribulin ist der erste Vertreter aus der Klasse der Halichondrine, bei denen es sich um Inhibitoren der Mikrotubuli-Dynamik mit neuartigem Wirkmechanismus handelt. Eribulin ist eine vereinfachte und synthetisch hergestellte Version von Halichondrin B, einem Naturprodukt, das aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai isoliert wird. Es wird angenommen, dass Eribulin die Wachstumsphase der Mikrotubuli-Dynamik hemmt und somit die Zellteilung verhindert.^[4]

Weichteilsarkome 

"Weichteilsarkom" ist ein Sammelbegriff für verschiedene Gruppen maligner Tumoren.

Das Leiomyosarkom ist einer der häufigeren Sarkomtypen bei Erwachsenen. Es hat seinen Ursprung in einer bestimmten Art von Muskelgewebe, der sogenannten glatten Muskulatur. Die glatte Muskulatur arbeitet autonom, das heißt, sie kann nicht bewusst gesteuert werden. Sie befindet sich in den Wänden von muskulären Organen wie dem Herzen und dem Magen sowie in den Wänden von Blutgefäßen im gesamten Körper. Das bedeutet, dass sich Leiomyosarkome überall im Körper bilden können. Häufige Entstehungsorte sind die Wände der Gebärmutter (Uterus), der Rumpf sowie Arme und Beine.^[8]

Liposarkome (adipozytäre Sarkome) bilden sich aus Fettzellen und können ebenfalls im ganzen Körper entstehen. Die Inzidenz ist bei Männern doppelt so hoch wie bei Frauen.^[9] Leiomyosarkome und Liposarkome machen etwa 30% aller Fälle von Weichteilsarkomen aus.^[10]

In Europa werden pro Jahr etwa 29.000 Weichteilsarkome diagnostiziert.^[11] In den Vereinigten Staaten werden dieses Jahr etwa 11.930 Fälle eines Weichteilsarkoms festgestellt werden.^[9] Etwa 2000 Fälle eines Weichteilsarkoms werden pro Jahr in Japan diagnostiziert.^[12],[13]

Für Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsverlauf sind die Aussichten ungünstig: Das mediane Überleben beträgt etwa ein Jahr oder weniger. Aufgrund der Seltenheit dieser Tumoren liegen nur wenige aussagekräftige Daten vor.^[1]

Die weltweite klinische Phase-III-Studie 309^[1]

Der primäre Endpunkt der Studie war der Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) in den beiden Behandlungsarmen. Weitere Endpunkte umfassten das progressionsfreie Überleben und die Lebensqualität.

Die eingeschlossenen Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und litten an einem fortgeschrittenen hoch- oder mittelgradigen Leiomyosarkom oder entdifferenzierten, myxoiden, rundzelligen oder pleomorphen Varianten des adipozytischen Sarkoms, die durch Operationen und/oder Radiotherapie nicht heilbar waren. Der ECOG-Status der Teilnehmer betrug ≤ 2 und sie waren bereits mit ≥ 2 systemischen Standard-Therapieregimen behandelt worden, unter anderem mit einem Anthrazyklin. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 der Behandlung mit Eribulinmesylat (1,4 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Tag 8) oder mit Dacarbazin (850-1200 mg/m2 i.v. an Tag 1) alle 21 Tage bis zur Krankheitsprogression randomisiert.

Insgesamt wurden 452 Patienten (67 % weiblich; 79 % < 65 Jahre) randomisiert (228 Eribulin; 224 Dacarbazin). Das mediane Gesamtüberleben betrug für Eribulin vs. Dacarbazin 13,5 bzw. 11,5 Monate (HR = 0,768, 95%-KI: 0,618-0,954; P = 0,017). Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug in beiden Behandlungsarmen 2,6 Monate (HR = 0,877, 95%-KI: 0,710-1,085; P = 0,229). Die PFS-Rate lag in Woche 12 für Eribulin bei 33 % und für Dacarbazin bei 29 %. Das Sicherheitsprofil von Eribulin entspricht den bisherigen Erfahrungen mit der Substanz. In dieser Studie waren die im Eribulin-Arm am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse Neutropenie, Müdigkeit, Übelkeit, Alopezie und Verstopfung, die dem für Eribulin bekannten Nebenwirkungsprofil entsprechen.

Über Lenvima® (Lenvatinib) 

Der von Eisai entdeckte und entwickelte Wirkstoff Lenvatinib ist eine orale Therapie mit einem spezifischen Inhibitionsprofil essentieller Rezeptortyrosinkinasen (RTK). Lenvatinib inhibiert gleichzeitig die Aktivität mehrerer unterschiedlicher Moleküle, darunter Rezeptoren für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR), Rezeptoren für den Fibroblastenwachstumsfaktor (FGFR), RET, KIT und Rezeptoren für den thrombozytären Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR). Somit ist Lenvatinib der möglicherweise erste TKI, der gleichzeitig FGFR 1-4 und VEGFR 1-3 inhibiert. Darüber hinaus erfolgt die Bindung von Lenvatinib bei der Kinaseinhibition über einen neuen, sogenannten Typ-V-Bindungsmodus, der sich vom Bindungsmodus anderer bekannter TKI unterscheidet.

Der neue Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib^[14],[15]

Die Kinaseinhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren sind entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und wirksam inhibiert, was - so wird vermutet - eine Folge des neuen Bindungsmodus sein könnte.

Über die SELECT-Studie^[16]

Bei der Studie SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der Lenvatinib (24 mg) einmal täglich versus Placebo verabreicht wurde. In die Studie wurden 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord- und Südamerika und Asien aufgenommen. Sie wurde von Eisai in Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt.

Die Studienteilnehmer wurden nach Lebensalter (≤65, >65 Jahre), Region sowie dem Kriterium "maximal 1 vorangegangene gegen VEGFR gerichtete Therapie" stratifiziert und im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Lenvatinib oder ein Placebo zu erhalten (24 mg/Tag, 28-Tage-Zyklus). Der primäre Endpunkt war das PFS, beurteilt durch eine unabhängige radiologische Bewertung. Die sekundären Endpunkte der Studie waren die Gesamtansprechsrate (Objective Response Rate, ORR), das Gesamtüberleben (Overall Survival; OS) und die Verträglichkeit. Der Anteil der Patienten mit kompletter Remission (Complete Response, CR) betrug 1,5% (4 Patienten) in der Lenvatinibgruppe und Null in der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit partieller Remission (PR) betrug 63,2 % (165 Patienten) in der Lenvatinibgruppe und 1,5% (2 Patienten) in der Placebogruppe. Die mediane Dauer der Exposition betrug 13,8 Monate bei Lenvatinib und 3,9 Monate bei Placebo, und die mediane Zeit bis zum objektiven Ansprechen unter Lenvatinib betrug 2,0 Monate.

Die sechs häufigsten unerwünschten Ereignisse beliebigen Schweregrades in Zusammenhang mit der Anwendung von Lenvatinib waren Bluthochdruck (67,8%), Durchfall (59,4%), Müdigkeit (59,0%), verminderter Appetit (50,2%), Gewichtsverlust (46,4%) und Übelkeit (41,0%). Folgende unerwünschte Nebenwirkungen ≥Grad 3 (Common Terminology Criteria of Adverse Events, CTCAE) traten auf: Bluthochdruck (41,8%), Proteinurie (10,0%), Gewichtsverlust (9,6%), Müdigkeit (9,2%), Durchfall (8,0%) und verminderter Appetit (5,4%).

Über Schilddrüsenkrebs 

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein maligner Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.^[17] Er tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf, zumeist im Alter zwischen 40 und 60 Jahren.^[18]

Schilddrüsenkrebs betrifft in Europa jährlich mehr als 52.000 Menschen.^[19] Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs ist im vergangenen Jahrzehnt signifikant angestiegen, und zwar um 69% bei Männern bzw. 65% bei Frauen. Die am häufigsten auftretenden Formen des Schilddrüsenkrebses sind das papilläre und das follikuläre Karzinom (einschließlich Hürthle-Zell-Karzinom), die als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) klassifiziert werden und etwa 90% aller Fälle ausmachen.^[20] Die verbleibenden Fälle werden als medullär (5-7%) oder anaplastisch (1-2%) klassifiziert.^[21]

Während die meisten DTC-Patienten chirurgisch und mit Radiojodtherapie kausal therapiert werden können, ist die Prognose für Patienten, die auf die Behandlung nicht ansprechen, schlecht.^[20] Für diese schwer zu behandelnde, lebensbedrohliche und behandlungsrefraktäre Form von Schilddrüsenkrebs gibt es nur begrenzte Behandlungsoptionen.^[21]

Eisai in der Onkologie  

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns für sinnvolle Innovationen in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns die Möglichkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung global durchführen zu können, sowie kleine Moleküle, therapeutische Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende Pflegemittel für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen zu entwickeln.

Über Eisai Co., Ltd. 

Eisai ist ein führendes weltweit operierendes, forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global operierendes, pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com.

References 

1. Schöffski P, et al. Randomized, open-label, multicenter, phase 3 study of eribulin versus dacarbazine in patients (pts) with leiomyosarcoma (LMS) and adipocytic sarcoma (ADI). DGHO 2015; Abstract 258
2. Twelves C, et al. Efficacy and safety of eribulin in combination with capecitabine in patients with metastatic breast cancer: an open-label phase II dose-confirmation study. DGHO 2015; Abstract presented at DGHO 2015
3. Dobbie M, Long lasting disease stabilisation with Eribulin. DGHO 2015; Abstract presented at DGHO 2015
4. Fachinformation Halaven (Stand Juli 2015)
5. Motzer R, Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and LEN _ EVE in patients with metastatic renal cell carcinmoa (mRCC). DGHO 2015; Abstract presented at DGHO 2015
6. Elisei R, et al. Subgroup Analysis According to Differentiated Thyroid Cancer Histology in Phase 3 (SELECT) Trial of Lenvatinib. DGHO 2015; Abstract presented at DGHO 2015
7. Fachinformation Lenvima (stand Mai 2015)
8. Macmillan. What are soft tissue sarcomas? Available at: http://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertypes/Softtissuesarcomas/Aboutsofttissuesarcomas/Softtissuesarcomas.aspx  Accessed: September 2015
9. National Cancer Institute. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/adult-soft-tissue-sarcoma/HealthProfessional/page1  Accessed: September 2015
10. Cancer Research UK, Soft Tissue Sarcoma Incidence Statistics: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/soft-tissue-sarcoma/incidence/  Accessed: September 2015
11. ESMO Guidance: http://annonc.oxfordjournals.org/content/25/suppl_3/iii102.full.pdf+html Accessed: July 2015
12. M. Schuichi, et al. Soft-Tissue Sarcoma Surveillance Counterpoint: Japan. Current Clinical Oncology. 2013; 233-234
13. H. Tsujii, et al. Carbon-Ion Radiotherapy: Principles, Practices, and Treatment Planning. Springer. 2014; (XII)312:237  
14. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015; 6:89-94
15. Wu P et al. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today 2015; 1-6
16. Schlumberger M, et al. Relationship Between Thyroid-Stimulating Hormone Levels and Outcomes from the Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT). Available at: https://endo.confex.com/endo/2015endo/webprogram/Paper20459.html  Accessed: September 2015
17. Brito J et al. BMJ 2013; 347
18. Cabanillas ME, Dadu R. Optimizing therapy for radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer : Current state of the art and future directions. Minerva Endocrinol. 2012 Dec; 37(4):335-356.
19. EUCAN 2015. http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35  Accessed: June 2015
20. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org  Accessed: June 2015
21. Pacini F et al. ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2012;23 (suppl 7):vii110-vii119.

Date of preparation: October 2015
Job code: Oncology-UK0054a