Lancement en France de Fycompa® (perampanel), premier medicament d'une nouvelle classe thérapeutique dans le traitement en association des crises d'épilepsie partielles

HATFIELD, Angleterre, May 21, 2014 /PRNewswire/ --

Le prix et le taux de remboursement de Fycompa^® (pérampanel), premier médicament d'une toute nouvelle classe thérapeutique indiqué en association dans le traitement des crises d'épilepsie partielles (la forme la plus courante d'épilepsie) avec ou sans généralisation secondaire chez les patients âgés de 12 ans et plus, ont été publiés aujourd'hui au Journal Officiel.^[1]

Le pérampanel est le premier et le seul médicament anti-épileptique (AE) à cibler de manière sélective les récepteurs glutamatergiques de type AMPA, qui jouent un rôle fondamental dans la propagation des crises d'épilepsie.^[2] Le mécanisme d'action du pérampanel est différent de celui des autres AE disponibles sur le marché. De plus, le pérampanel présente l'avantage d'être administrable en une prise unique, le soir au coucher, en un seul comprimé quelle que soit la posologie.^[1] Le pérampanel est également le seul traitement des crises d'épilepsie partielles de nouvelle génération à avoir obtenu d'emblée une AMM chez l'enfant et l'adolescent dès l'âge de 12 ans.

L'épilepsie est l'une des pathologies neurologiques les plus courantes dans le monde.^[3] On estime à environ 450 000, le nombre de personnes en France qui vivent avec cette maladie; plus de 100 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque jour.^[4] Les crises d'épilepsie sont le résultat d'un déséquilibre entre inhibition et excitation des neurones du cerveau. Ces déséquilibres entre excitation et inhibition peuvent être provoqués par des mécanismes neurochimiques variés et, souvent, encore mal connus. De nombreuses causes peuvent ainsi entraîner des crises d'épilepsie : cicatrices d'accident vasculaire cérébral (AVC), de traumatismes crâniens, d'infections, maladies génétiques, tumeurs, malformations. Pour ces raisons, il existe plusieurs types de médicaments AE de cibles d'action différentes et les patients présentent une sensibilité variable aux traitements. Ainsi, environ un tiers des patients résistent aux traitements disponibles et nécessitent de nouvelles armes thérapeutiques.

« L'émergence d'un nouveau traitement, comme le pérampanel, est un événement très important pour les personnes souffrant de crises d'épilepsie partielles dont on ne parvient toujours pas à contrôler les crises, comme pour les médecins qui les traitent», a déclaré Arnaud Biraben, neurologue épileptologue au CHU de Rennes et Président de la Ligue Française Contre l'Epilepsie. »  

En France, le remboursement du pérampanel a été obtenu sur la base des résultats issus de trois essais cliniques internationaux de phase III réalisés chez des patients très résistants aux autres traitements AE, qui  étaient randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo et traités à des doses progressives (essais pivots 304, 305, 306 du dossier d'enregistrement du médicament) ainsi que sur une étude de suivi en ouvert (307).^[5] Ces trois essais pivots internationaux ont abouti à des résultats positifs et cohérents en termes d'efficacitéet de tolérance.^[6],[7],[8] Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des sensations vertigineuses, de la somnolence, des céphalées, de la fatigue, de l'irritabilité des chutes, et de l'ataxie.^[6],[7],[8] De plus, l 'étude de suivi en ouvert a permis de confirmer le profil de tolérance favorable du pérampanel sur le long terme.^[5]

« Il est tout à fait encourageant de voir que les autorités de santé françaises ont su reconnaître l'intérêt du nouveau mode d'action du pérampanel et la valeur clinique que ce médicament est en mesure d'apporter aux personnes souffrant d'épilepsie. L'octroi du remboursement en France de Fycompa^®souligne l'importance potentielle de ce traitement. Les personnes répondant à l'indication du médicament, peuvent désormais en bénéficier et tenter ainsi d'améliorer le contrôle de leurs crises », a déclaré Lysiane Berna-Gallois, Pharmacien Responsable, Eisai France.  

Découvert et développé par Eisai en Europe et au Japon, le pérampanel a obtenu son enregistrement européen le 23 juillet 2012. Fycompa^® est fabriqué au Royaume-Uni.

Le lancement du pérampanel illustre l'engagement d'EISAI dans sa mission hhc(human health care) pour la santé et le bien-être des patients épileptiques à travers le monde. Eisai s'efforce de mettre à disposition des médicaments innovants en matière de prévention et de traitement symptomatique, notamment, dans le domaine de l'épilepsie.

Remarques aux Editeurs  

A propos du pérampanel  

Dans l'Union européenne et en Suisse, le pérampanel (Fycompa^®) est indiqué en association chez les patients âgés de 12 ans et plus, souffrant de crises d'épilepsie partielles, avec ou sans généralisation secondaire.^[1]

Le pérampanel est un antagoniste non compétitif et hautement sélectif des récepteurs au glutamate de type AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-acide isoxazolépropionique) qui a démontré une réduction significative de la fréquence des crises dans les essais de phase II et III. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau et les récepteurs AMPA sont les récepteurs ionotropiques du glutamate les plus abondants dans le cerveau des mammifères. Ces récepteurs AMPA semblent jouer un rôle dans les maladies du système nerveux central caractérisées par un excès de neurotransmission excitatrice, comme par exemple, l'épilepsie, les maladies neurodégénératives, les troubles moteurs, la douleur et les troubles psychiatriques. [2]

Des informations supplémentaires à l'attention des professionnels de la santé sont disponibles sur http://www.eisai.co.uk

A propos des données groupées des 3 essais cliniques sur le pérampanel^[9] (études 306, 305 et 304)  

L'analyse groupée des résultats des trois études de Phase III avait pour objectif principal de comparer l'efficacité et la tolérance du pérampanel, administré en une prise par jour, à celle du placebo en traitement en association chez des patients âgés de 12 ans et plus atteints de crises d'épilepsie partielles non contrôlées par un à trois AEs . Le critère principal d'efficacité des trois études était le taux de patients répondeurs (défini comme le nombre de patients atteignant une diminution de la fréquence de survenue des crises d'au moins 50% pendant une période de 28 jours de traitement).

Les données de chaque critère d'efficacité des études 304^[7], 305 ^[8] et 306^[6] ont été regroupées au regard de la randomisation : placebo, pérampanel 2 mg, 4 mg, 8 mg ou 12 mg. L'analyse complète en ITT (en intention de traiter) comportait 1 478 patients issus des études 304 (n=387), 305 (n=386) et 306 (n=705).

Le taux de répondeurs était significativement supérieur chez les patients traités par pérampanel 4 mg (28,5 %), 8 mg (35,3 %) et 12 mg (35,0 %) en comparaison aux patients traités par placebo (19,3 %; p<0,05).

La réduction médiane de la fréquence des crises d'épilepsie était significativement supérieure dans le groupe de patients traités par pérampanel aux doses de 4 mg (-23,3%), 8 mg (-28,8%), et 12 mg (-27,2%) en comparaison au groupe de patients traités par placebo (-12,8% ), p<0,01. Les médianes [Intervalle de Confiance (IC) à 95 %] des différences de variation de la fréquence des crises par rapport au placebo étaient de -12,2 % [-20,1 à -4,6] à 4 mg, -17,9 % [-24,1 à -11,8] à 8 mg, et de -15,8 % [-23,0 à -8,7] à12 mg.^[10]

De plus, la réduction médiane de la fréquence des crises d'épilepsie partielles complexes et des crises secondairement généralisées était également significativement plus élevée chez les patients traités par pérampanel 4 mg (-31,2 %), 8 mg (-35,6 %) et 12 mg (-28,6 %) en comparaison aux patients recevant le placebo (-13,9 %).

Les résultats de deux analyses distinctes des données groupées issues du programme d'études cliniques pivots de Phase III du pérampanel ont permis de valider l'efficacité et la sécurité d'emploi de ce nouvel AE à des doses cliniquement pertinentes. ^[10]De plus, les résultats ont montré que le pérampanel réduit la fréquence des crises partielles complexes et des crises secondairement généralisées.^[11]

Remarquons également qu'au cours d'une troisième analyse des données groupées, une réduction de la fréquence des crises d'épilepsie partielles a été montré chez les patients présentant des crises d'épilepsie partielles non contrôlées et traités en association au pérampanel par l'un des cinq AEs les plus couramment utilisés.^[12]

Enfin, le pérampanel présente un profil de tolérance favorable; les effets indésirables étant, pour la plupart, légers ou modérés.

À propos de l'étude 307[5]

L'étude 307 (n=1218) était une étude de suivi en ouvert, dont le but était d'évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance du pérampanel chez les patients atteints de crises d'épilepsie partielles non contrôlés, ayant été inclus dans l'une des trois études pivots de phase III (études 304, 305 et 306) et en ayant terminé la phase en double aveugle de ces études. L'étude 307 devait également permettre de confirmer les résultats obtenus sur le traitement en association des crises d'épilepsie partielles lors de l'administration du médicament en une seule prise par jour (jusqu'à 12 mg/jour), au long cours.

L'étude s'est déroulée selon la méthodologie suivante: une période de conversion en aveugle de 16 semaines, une période d'entretien programmée de 256 semaines et une phase de suivi de 4 semaines. La dose de pérampanel a été ajustée en aveugle pendant la période de conversion jusqu'à la dose maximale tolérée individuelle (au maximum 12 mg/jour). Les effets indésirables (EI) ont été surveillés tout au long de l'étude et la fréquence des crises d'épilepsie a été évaluée. La date retenue pour l'analyse intermédiaire des données était le 1er décembre 2010.

A la date de l'analyse intermédiaire, 1 186 patients composaient le groupe d'analyse de sécurité d'emploi. 1 089 (91,8 %) patients recevaient le pérampanel depuis plus de 16 semaines, 580 (48,9 %) depuis plus d'un an et 19 (1,6 %) patients depuis plus de deux ans. 840 (70,8 %) patients étaient toujours traités par pérampanel. La dose de pérampanel a été ajustée à 10 mg ou 12 mg/jour pour la grande majorité des patients (n = 1084 [91 %]). La durée médiane d'exposition était de 51,4 semaines (minimum-maximum : 1,1-128,1 semaines).  

Dans les analyses réalisées en ITT (n = 1 207), la fréquence des crises d'épilepsie de tout type a diminué pendant les 26 premières semaines de traitement chez les patients exposés au pérampanel depuis au moins 26 semaines (n = 1 006 [83,3 %]); cette réduction était maintenue chez les patients recevant pérampanel pendant au moins un an (n = 588 [48,7 %]).

Le pourcentage de variation médiane de la fréquence des crises d'épilepsie partielles chez les patients inclus pour chaque intervalle de 13 semaines de traitement par pérampanel était de -39,2 % pour les semaines 14-26 (n = 1 114), -46,5 % pour les semaines 40-52 (n = 731) et 58,1 % pour les semaines 92-104 (n = 59).

Les taux de patients atteignant une réduction de la fréquence de leur crise d'épilepsie partielle d'au moins 50%  chez les patients inclus dans chaque intervalle de 13 semaines de traitement par pérampanel était de 41,4 % pour les semaines 14-26 (n = 1 114), de 46,9 % pour les semaines 40-52 (n = 731) et de 62,7 % pour les semaines 92-104 (n = 59).

De plus, pendant la période de conversion en aveugle, la réduction de la fréquence des crises d'épilepsie partielles par période de 28 jours chez les patients préalablement randomisés dans le groupe placebo (-42,4 %, n = 369) était similaire à celle observée chez les patients préalablement randomisés dans le groupe pérampanel (-41,5 %, n = 817).

Des effets indésirables ont été rapportés chez 87,4 % des patients. Les plus fréquents étaient les sensations vertigineuses (43,9 %), la somnolence (20,2 %), les céphalées (16,7 %) et la fatigue (12,1 %). Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 13,2 % des patients.

A propos de l'épilepsie  

L'épilepsie est l'une des maladies neurologiques les plus fréquentes dans le monde; en Europe, elle touche environ 8 personnes sur 1 000. On estime à 6 millions le nombre de personnes souffrant d'épilepsie en Europe et à 50 millions dans le monde.^[13],[14]L'épilepsie se caractérise par des crises paroxystiques récurrentes spontanées en relation avec une altération transitoire du comportement dû à des décharges neuronales synchrones et rythmiques de population de neurones Selon leur type, les crises d'épilepsie peuvent se limiter à une partie du cerveau (épilepsie partielle) ou peuvent être généralisées à l'ensemble du cerveau. L'épilepsie est une maladie dont les causes possibles sont nombreuses et souvent mal connues.

EISAI Europe et l'épilepsie  

EISAI se consacre au développement et à la mise à disposition de nouveaux traitements à haute valeur ajoutée pour améliorer la qualité de vie des patients épileptiques. C'est pourquoi le développement de médicaments antiépileptiques représente un défi de première importance pour EISAI en Europe, au Moyen-Orient, en Afrique, en Russie et en Océanie (EMEA).

Aujourd'hui, EISAI a mis à disposition dans la région EMEA les quatre médicaments antiépileptiques suivants :

• Zonegran^® (zonisamide) indiqué dans le traitement des crises d'épilepsie partielle, avec ou sans généralisation secondaire (sous licence Dainippon Sumitomo Pharma) en monothérapie chez l'adulte et en association chez les patients âgés de 6 ans et plus .
• Zebinix^® (acétate d'eslicarbazépine) indiqué chez l'adulte, en association dans le traitement des crises d'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire (Zebinix est commercialisé sous licence BIAL). Zebinix n'est pas disponible en Suisse.
• Inovelon^® (rufinamide) indiqué en association dans le traitement des crises d'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients âgés de 4 ans et plus. Inovelon a un statut de médicament orphelin.
• Fycompa^® (pérampanel) indiqué en association, dans le traitement des crises d'épilepsie partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les patients âgés de 12 ans et plus.

A propos d'EISAI  

EISAI est l'un des plus grands groupes pharmaceutiques mondiaux se consacrant à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. La mission d'Eisai est de « penser en premier aux patients et à leur famille et d'améliorer leur vie en matière de santé », ce qu'Eisai appelle le human health care (hhc).

Eisai concentre son activité de recherche sur trois secteurs clés :

• les neurosciences, domaine comprenant la maladie d'Alzheimer, l'épilepsie, la douleur et la perte de poids;
• l'oncologie, domaine comprenant le traitement des cancers, par des traitements anticancéreux, de régression et suppression tumorales, anticorps, etc.
• les pathologies vasculaires/immunologiques, domaine comprenant la thrombocytopénie, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et la maladie intestinale inflammatoire.

Basé aux Etats-Unis, en Asie, en Europe et au Japon, Eisai emploie plus de 10 000 personnes dans le monde. Son centre d'excellence en Europe est situé à Hatfield au Royaume-Uni, et ses activités ont récemment été étendues au Moyen-Orient, en Afrique, en Russie et en Océanie (EMEA). Eisai EMEA est présent sur plus de 20 territoires, dont notamment le Royaume-Uni, la France, l'Allemagne, l'Italie, l'Espagne, la Suisse, la Suède, l'Irlande, l'Autriche, le Danemark, la Finlande, la Norvège, le Portugal, la République tchèque, la Slovaquie, la Russie, les Pays-Bas, la Belgique et le Moyen-Orient.

Pour de plus amples renseignements, consulter le site Internet Eisai http://www.eisai.co.uk.

Références  

1. SPC Fycompa (updated Novemeber 2013) Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicines/26951/ [Accessed November 2013].

2. Rogawski MA. Revisiting AMPA receptors as an antiepileptic drug target. Epilepsy Currents 2011;11:56-63 

3. ILAE/IBE/WHO, Epilepsy in the WHO European Region: Fostering Epilepsy Care in Europe 2010. Available at; http://www.ilae.org/Visitors/Documents/ILAEAnnual-Report2010Final_000.pdf (Accessed September 2013)  

4. http://sante-medecine.commentcamarche.net/contents/731-epilepsie-statistiques-en-france. Last accessed 14 November 2013. 

5. Krauss GL et al. Perampanel, a selective, noncompetitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures: interim results from phase III, extension study 307. Epilepsia, 2013;54(1):126-34. 

6. Krauss GM. et al. Randomized phase III study 306: Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology 2012; 78:1408-1415 

7. French JA. Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures: randomized phase III study 304. Neurology 2012;79:589-596 

8. French JA et al. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: Results of randomized global phase III study 305. Epilepsia 2012:1-9 

9. Steinhoff B et al. Epilepsia 2013; Efficacy and safety of adjunctive perampanel for the treatment of refractory partial seizures: a pooled analysis of three Phase III studies 

10. Ben-Menachem E,Krauss GL, Noachtar S et al. Abstract presented at ECE 2012 

11. Steinhoff BJ, Gauffin H, McKee P et al. Abstract presented at ECE 2012 

12. Trinka E, Straub H, Squillacote D et al. Abstract presented at ECE 2012 

13. Epilepsy in the WHO European Region: Fostering Epilepsy Care in Europe. http://www.ibe-epilepsy.org/downloads/EURO%20Report%20160510.pdf [http://www.ibe-epilepsy.org/downloads/EURO Report 160510.pdf ] [Accessed September 2013]. 

14. Pugliatti M, et al. Epilepsia 2007: 48(12) 2224-2233. 

Date de préparation: mai 2014
Code du projet: Perampanel-UK2146a
Code Eisai France: INF-FYC-028-04/14