Le taux d'angiopoïétine-2 pourrait être un marqueur prédictif de l'efficacité du lenvatinib dans le traitement du cancer de la thyroïde différencié refractaire a l'iode radioactif

HATFIELD, Royaume-Uni, September 27, 2014 /PRNewswire/ --

POUR LES MÉDIAS DE L'UE UNIQUEMENT - NE CONCERNE PAS LES MÉDIAS SUISSES OU AMÉRICAINS 

Selon les nouvelles analyses de sous-groupes relatives à l'essai SELECT de phase III présentées à l'ESMO 2014    

Une nouvelle analyse relative à l'essai de phase III SELECT (Study of [E7080] LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) portant sur le lenvatinib (E7080) dans le traitement du cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif (CTD-RR) montre que le taux d'angiopoïétine-2 à l'inclusion pourrait être un marqueur prédictif de la réponse au lenvatinib et, par conséquent, de la régression tumorale et de la prolongation de la survie sans progression (SSP)^[1]. L'angiopoïétine-2 est une protéine qui régule la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les tumeurs.

Une deuxième analyse établit une corrélation statistiquement significative entre l'hypertension et la SSP chez les patients atteints de CTD-RR. L'hypertension artérielle est non seulement un événement indésirable connu de l'inhibition des récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR), mais également un biomarqueur de l'efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase dans le traitement du carcinome des cellules rénales^[2],[3]. Dans l'essai SELECT, 73 % des patients sous lenvatinib ont présenté une hypertension.^[2]

« A ce jour il n'existe pas de biomarqueurs prédictifs ou de pronostic établis pour le cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif ou pour son traitement. C'est pourquoi ces études sont très importantes, d'une part pour la compréhension de cette maladie, et d'autre part pour établir la meilleure approche en termes de traitement. L'hypertension artérielle est un effet indésirable important qui doit être soigneusement surveillé et géré, cependant celle-ci peut aussi être un indicateur important de l'efficacité d'un traitement tel que le lenvatinib. D'autres études sont nécessaires pour étudier l'hypertension artérielle en tant que facteur prédictif de la réponse au lenvatinib, l'objectif étant que les patients ayant un cancer de la thyroïde différencié résistant à l'iode radioactif puissent être gérés de façon appropriée afin de tirer le meilleur bénéfice de leur traitement.», a déclaré Lori Wirth, M.D., professeur de médecine assistant à la Harvard Medical School et directeur médical du Center for Head and Neck Cancers, Massachusetts General Hospital.

Une troisième analyse a permis de caractériser l'évolution de la taille de la tumeur chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif et d'obtenir d'importantes données cliniques sur l'utilisation du lenvatinib dans ce type de cancer difficile à traiter. Par ailleurs, il a été observé chez les patients traités par lenvatinib pendant au moins un an, une réduction rapide de leur tumeur au cours des huit premières semaines de traitement, suivie d'une régression plus lente, mais continue^[4].

D'autres données présentées lors de l'ESMO 2014 indiquent que le bénéfice du lenvatinib par rapport au placebo en termes de SSP, observé dans la population globale de l'étude, a été conservé dans tous les sous-groupes examinés, y compris chez les patients présentant un cancer de la thyroïde papillaire et folliculaire^[5].

Les données issues de l'étude de phase II portant sur le lenvatinib chez les patients atteints de tous les sous-types de cancer de la thyroïde avancé (différencié, médullaire et anaplasique) montrent une activité prometteuse pour tous les cas. En général, les profils d'événements indésirables étaient identiques à ceux des études cliniques antérieures^[6].

« Les données présentées cette année à l'ESMO mettent en évidence la richesse des preuves en faveur du lenvatinib dans le traitement de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif. Nous poursuivons nos études afin de mieux comprendre le rôle potentiel du lenvatinib dans le cancer de la thyroïde. Nous travaillons ainsi à la découverte, au développement et à la production de traitements anticancéreux innovants pouvant faire la différence et changer la vie des patients et de leurs familles », a commenté Gary Hendler, Président & CEO Eisai EMEA et Président, Eisai Oncology Global Business Unit.

Le lenvatinib est un inhibiteur multiple des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) administré par voie orale, doté d'un mécanisme d'action innovant: il agit par blocage sélectif de l'activité kinase de tous les récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR) ainsi que d'autres RTK des voies pro-angiogéniques et oncogéniques, notamment tous les récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGFR), le récepteur PDGFRα du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), KIT et RET, qui sont impliqués dans la prolifération tumorale. Ceci pourrait faire du lenvatinib le premier traitement qui inhibe simultanément les activités kinase des FGFR 1-4 et des VEGFR 1-3^[7],[8],[9].

Molécule découverte et développée par Eisai, le lenvatinib fait actuellement l'objet d'une procédure d'évaluation accélérée par l'Agence Européenne du Médicament (EMA) dans le cadre d'une demande d'Autorisation de Mise sur le Marché européen déposée le 31 juillet dernier; la demande d'enregistrement pour le marché américain, a quant à elle été introduite le 18 août 2014. Au japon, la demande d'enregistrement a été soumise en juin 2014. Par ailleurs, en avril 2013, la Commission européenne a accordé au lenvatinib le statut de médicament orphelin (ODD) pour le traitement du cancer de la thyroïde folliculaire et papillaire; ce même statut lui ayant déjà été octroyé aux États-Unis pour le traitement du cancer de la thyroïde folliculaire, médullaire, anaplasique et métastatique ou papillaire localement avancé, ainsi qu'au Japon pour le traitement du cancer de la thyroïde.

Le développement du lenvatinib souligne la mission human health care (hhc) d'Eisai, engagement du laboratoire à développer des solutions innovantes visant à prévenir, guérir et traiter certaines maladies dans l'objectif de promouvoir la santé et le bien-être à travers le monde. Eisai travaille dans le domaine thérapeutique de l'oncologie et s'efforce de répondre aux besoins médicaux non satisfaits des patients et de leurs familles.

Notes à l'attention des rédacteurs   

Lenvatinib (E7080)   

Molécule découverte et développée par Eisai, le lenvatinib est un inhibiteur multiple des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) administré par voie orale, dont le mode d'action est totalement nouveau: il bloque sélectivement l'activité kinase de tous les récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR), ainsi que d'autres RTK des voies pro-angiogéniques et oncogéniques, notamment tous les récepteurs des facteurs de croissance fibroblastique (FGFR), le récepteur PDGFRα du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), et des récepteurs KIT et RET impliqués dans la prolifération tumorale.^[10],[11] Ces propriétés pourraient faire du lenvatinib le premier RTK qui inhibe simultanément les activités kinase des FGFR 1-4 et des VEGFR 1-3. Le lenvatinib fait également l'objet d'essais cliniques sur les tumeurs de la thyroïde, le carcinome hépatocellulaire (phase III), le cancer du poumon non à petites cellules (phase II), ainsi que d'autres types de tumeurs solides.

À propos de l'étude SELECT^[12]   

L'étude SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid; essai clinique sur le lenvatinib (E7080) dans le cancer de la thyroïde différencié) est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, dont l'objectif était de comparer la SSP de patients atteints d'un cancer de la  thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif et présentant des signes radiographiques de progression de la maladie au cours des 13 mois précédents l'inclusion. Les patients étaient traités par une prise orale quotidienne de lenvatinib (24 mg) ou par placebo. L'essai a inclus 392 patients et a été réalisé sur plus de 100 centres en Europe, en Amérique du Nord et du Sud et en Asie. Elle a été menée par Eisai en collaboration avec le groupe SFJ Pharmaceuticals.

Les participants ont été répartis par groupe d'âge (≤ 65 ans et > 65 ans), par région et selon qu'ils avaient reçu ou non un traitement ciblé sur les récepteurs VEGFR, puis randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir soit le lenvatinib (24 mg/j, cycle de 28 j) soit un placebo. Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un examen radiologique indépendant. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude incluaient le taux de réponse globale (TRG), la survie globale (SG) et la sécurité d'emploi.

Les cinq événements indésirables liés au traitement (EILT) de tous grades les plus fréquents ont été l'hypertension artérielle (67,8 %), des diarrhées (59,4 %), une diminution de l'appétit (50,2 %), une perte de poids (46,4 %) et des nausées (41,0 %). Les EILT de grade 3 ou plus (selon les critères CTCAE) étaient l'hypertension artérielle (41,8 %), une protéinurie (10,0 %), une perte de poids (9,6 %), des diarrhées (8,0 %) et une diminution de l'appétit (5,4 %).

Les nouvelles analyses de sous-groupes présentées lors de la réunion annuelle de l'Association Européenne de Recherches sur la Glande Thyroïde en septembre 2014 ont montré que le lenvatinib maintient son bénéfice en termes de SSP dans tous les sous-groupes prédéfinis de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif progressif. En particulier, le bénéfice sur la SSP observé chez 195 patients des essais en Europe (lenvatinib n=131 et placebo n=64) était similaire à la SSP de la population globale de l'étude (HR=0,24, [IC à 95 % = 0,16-0,35]).^[13] La SSP médiane avec le lenvatinib était de 18,7 mois contre 3,7 mois avec le placebo.

A propos du cancer de la thyroïde  

Le cancer de la thyroïde se forme dans la glande thyroïde, située à la base du cou près de la trachée.^[14] Il touche plus fréquemment les femmes que les hommes et la plupart des patients sont diagnostiqués vers la quarantaine ou la cinquantaine.^[15]Le cancer de la thyroïde est la tumeur maligne endocrinienne la plus fréquente; au niveau mondial, son incidence a considérablement augmenté au cours des 50 dernières années.^[14]

Les cancers de la thyroïde les plus fréquents, papillaires et folliculaires (y compris les cancers à cellules de Hürthle), sont du type «cancers de la thyroïde différenciés» (CTD), ils représentent environ 90 % des cancers de la thyroïde.^[16] Les autres sont classés comme médullaires (5-7 % des cas) ou anaplasiques (1-2 % des cas).^[17]La plupart des patients atteints de CTD sont guéris par des interventions chirurgicales et un traitement à base d'iode radioactif; cependant il existe des cas pour lesquels les patients ne répondent pas à ces traitements et pour lesquels le pronostic est péjoratif.^[18] En effet, les possibilités thérapeutiques pour cette forme de cancer, réfractaire au traitement, et potentiellement mortel, sont limitées.^[19]

Eisai en oncologie  

Basé sur une expertise scientifique particulièrement solide, notre engagement dans l'avancée significative de la recherche en oncologie repose d'abord sur notre capacité globale à mener des découvertes et des recherches en amont des phases cliniques, pour développer des molécules de petite taille, des vaccins thérapeutiques, des agents biologiques et des soins de support dans de multiples indications de cancérologie.

À propos d'EISAI Co. Ltd.  

Eisai Co. Ltd. est l'un des plus grands groupes pharmaceutiques mondiaux se consacrant à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. Son siège se situe au Japon. La mission de l'entreprise est de « penser d'abord aux patients et à leurs familles et augmenter les bénéfices des soins de santé », ce qu'EISAI appelle la philosophie du human health care (hhc). Avec plus de 10 000 collaborateurs travaillant au sein de son réseau international de centres de R&D, de sites de production et de bureaux marketing, le groupe s'efforce de mettre sa philosophie hhc en œuvre en développant des produits innovants dans différents domaines thérapeutiques dans lesquels de nombreux besoins médicaux restent insatisfaits, notamment l'oncologie et la neurologie.

En tant que groupe pharmaceutique mondial, la mission d'Eisai concerne les patients du monde entier, grâce à ses investissements et à sa participation à des initiatives basées sur des partenariats, visant à améliorer l'accès aux médicaments dans les pays en développement et émergents.
Pour plus d'informations à propos d'Eisai Co. Ltd., veuillez consulter le site http://www.eisai.com

Bibliographie 

1. Tahara et al. Comprehensive Comprehensive Analysis of Serum Biomarker and Tumor Gene Mutation associated with clinical outcomes in the Phase 3 Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT). ESMO 2014 abstract #LBA30
2. Hayman S, et al. Current Oncology Reports 2012; 14(4):285-294
3. Wirth L, et al. Treatment-emergent hypertension and efficacy in the Phase 3 study of (E7080) lenvatinib in differentiated cancer of the thyroid (SELECT). ESMO 2014 abstract #1030P
4. Robinson B et al. Characterization of tumour size change over time from the Phase 3 study of (E7080) lenvatinib in differentiated cancer of the thyroid (SELECT). ESMO 2014 abstract #1031P
5. Elisei R et al. Subgroup analyses of a Phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer. ESMO 2014 abstract #1033P
6. Takahashi S et al. Phase II study of lenvatinib (LEN), a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, in patients with all histologic subtypes of advanced thyroid cancer (differentiated, medullary and anaplastic). ESMO 2014 abstract #995PD
7. Data on file, Eisai.Co.Ltd
8. Zuccotto F et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 2681-2694.
9. Liao et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50;3:409--422
10. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459--65
11. Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664--71
12. Schlumberger M et al. A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014 abstract #E450
13. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Présenté sous forme de poster numérique à l'ETA 2014    #XX
14. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 Accessed: September 2014
15. Brito J et al. BMJ 2013; 347
16. Cooper DS et al. Thyroid. 2009;19(11):1167--1214
17. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org Accessed: September 2014
18. Gild M et al. Multikinase inhibitors: a new option for the treatment of thyroid cancer. Nature Reviews Endocrinology. 2011; 7: 617--624
19. Bible K, et al. Lancet Oncology 2010;11(10):962--972

Code du projet: lenvatinb-UK0036a
Date de préparation : septembre 2014