Lenvatinib aumenta significativamente la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta global cuando se utiliza con everolimus en el carcinoma de células renales metastásico

HATFIELD, Inglaterra, June 1, 2015 /PRNewswire/ --

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Se presentarán datos importantes de fase II sobre lenvatinib, uso en investigación, en el cáncer renal en una sesión oral de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) 

Un ensayo de fase II de lenvatinib en pacientes con carcinoma de células renales metastásico, cuando se utiliza en combinación con everolimus, mostró prolongación significativa de la supervivencia libre de progresión en comparación con cualquiera de los tratamientos en solitario. La mediana de la SLP con lenvatinib más everolimus fue de 14,6 meses, en comparación con los 5,5 meses de everolimus en solitario (HR 0.40; 95% IC: 0.24-0.68; p<0.001) y los 7,4 meses con lenvatinib (HR 0,61; IC del 95%: 0,38-0,98).

Se observó una mejora en la tasa de respuesta objetiva (TRO) de ambos grupos, lenvatinib más everolimus y lenvatinib en solitario, con respecto al grupo solo con everolimus (lenvatinib más everolimus: 43%, frente a everolimus en solitario: 6%; lenvatinib en solitario: 27% frente a everolimus en solitario: 6%). La TRO se define como el porcentaje de pacientes que experimenta una reducción del tamaño del tumor en una magnitud predefinida durante un periodo de tiempo mínimo. Para uno de los criterios de valoración secundarios del estudio, supervivencia global (SG), un análisis actualizado realizado en diciembre de 2014 sugerido que lenvatinib más everolimus prolonga la SG, en comparación con everolimus en solitario (HR 0,51 [IC del 95%=0,30-0,88]). Con lenvatinib en combinación con everolimus, las reacciones adversas emergentes del tratamiento (RAET) comunicadas con mayor frecuencia en el grupo con lenvatinib más everolimus fueron diarrea, pérdida de apetito y fatiga. Las RAET de grado 3 o superior (criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos) más frecuentes incluyeron diarrea, hipertensión y fatiga.^[1]

Estos datos se presentarán en una sesión oral en la LI Reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, American Society of Clinical Oncology), el lunes 1 de junio a las 11:45 CST (Resumen n.º 4506).

El carcinoma de células renales es la forma más frecuente de cáncer renal. El tratamiento estándar para el carcinoma de células renales metastásico o avanzado es un tratamiento con fármacos dirigidos a moléculas, diseñado para interferir con las moléculas específicas imprescindibles para el crecimiento y la progresión tumoral. A pesar de esto, continúa siendo una enfermedad para la que los pacientes disponen de muy pocas opciones de tratamiento. La supervivencia libre de progresión es importante, ya que amplía el periodo de tiempo antes de la progresión de un tumor y mejora el pronóstico global para el paciente.

Everolimus es un tratamiento recomendado por las directrices de la National Comprehensive Cancer Network como tratamiento de segunda línea para el carcinoma de células renales no extirpable avanzado o metastásico. En la actualidad no existe ningún tratamiento de combinación aprobado para esta indicación en todo el mundo.

"Para las personas que viven con carcinoma de células renales, estos datos representan un avance alentador en la lucha contra este cáncer raro y difícil de tratar. En concreto, el posible beneficio en la supervivencia libre de progresión será bien recibido tanto por pacientes como por médicos, ya que se trata de un área que requiere atención urgente. Las opciones de tratamiento actuales son limitadas y estos resultados positivos del estudio muestran el posible papel que puede desempeñar lenvatinib en pacientes con cáncer renal avanzado", comentó James Larkin, Oncólogo médico asesor en The Royal Marsden, Londres.

"Eisai está comprometida con buscar los posibles beneficios clínicos de lenvatinib, a fin de ayudar a los pacientes con cáncer y a sus familias", comentó Kenichi Nomoto, Presidente de la Unidad de Creación de Productos Oncológicos de Eisai.

En este congreso también se han presentado más análisis sobre lenvatinib en el tratamiento del cáncer de tiroides avanzado, empleando datos del estudio de fase III SELECT desvelados en ASCO en 2014. SELECT es un ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego para pacientes con cáncer diferenciado de tiroides progresivo refractario al yodo radioactivo.^[1],[2]  Estos datos se presentaron en pósters el sábado 30 de mayo:

• Los resultados de un estudio para determinar la eficacia y la seguridad de lenvatinib en el tratamiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides al I131, con y sin tratamiento previo dirigido al VEGF (Resumen n.º 6013). En este estudio, lenvatinib mostró una eficacia comparable en pacientes con y sin exposición previa al tratamiento dirigido al VEGF, con perfiles de seguridad similares. Más del 75% de los pacientes incluidos en el estudio SELECT fueron naïve a tirosina tratamiento inhibidor de quinasa y logra un beneficio en la supervivencia libre de progresión de 18,7 meses con lenvatinib cuando se utiliza como el primer inhibidor de tirosina quinasa múltiple, en comparación con 3,6 meses en el placebo.

• Los resultados de un estudio para examinar los biomarcadores farmacodinámicos de la respuesta y la resistencia en el estudio de fase III de lenvatinib en el cáncer diferenciado de tiroides refractario al I¹³¹, SELECT (Resumen n.º 6014). En este estudio, los cambios en la tiroglobulina se correlacionaron con la reducción del tumor y la tasa de respuesta global en el grupo con lenvatinib de SELECT. El aumento de los niveles de VEGF y FGF23 puede indicar que lenvatinib actúa en esas redes de señalización en pacientes con cáncer diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo en SELECT.

• Los resultados de un estudio que examina el efecto de la edad y del tratamiento con lenvatinib en la supervivencia global de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides refractario al I¹³¹ en SELECT (Resumen n.º 6048). Los resultados del análisis de SELECT ponen de manifiesto que el efecto de la edad se veía completamente mitigado por el tratamiento con lenvatinib, lo que resultaba en una mejora de la supervivencia global para los pacientes >65 años tratados con lenvatinib.

Lenvatinib, descubierto y desarrollado por Eisai, es un tratamiento oral muy selectivo que actúa específicamente sobre tres dianas terapéuticas y con un mecanismo de unión distinto al de otros inhibidores de la tirosina kinasa (TKI). Lenvatinib inhibe simultáneamente la actividad de diferentes moléculas, incluidos los receptores del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR), RET, KIT y los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).^[3],[4] Esta acción convierte a lenvatinib posiblemente en el primer TKI que inhibe simultáneamente las actividades kinasas de FGFR 1-4 y VEGFR 1-3. Además, se ha descubierto que lenvatinib presenta un nuevo modo de unión para la inhibición de la kinasa, el Tipo V, distinto del utilizado por los compuestos existentes.^[5]

La Comisión Europea (CE) ha hecho pública hoy la autorización de comercialización de Lenvima^® (lenvatinib) para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) (papilar, folicular, células de Hürthle) metastásico o localmente avanzado progresivo y refractario al yodo radioactivo (RYR).

Lenvatinib ha recibido la aprobación para el tratamiento del cáncer de tiroides refractario en los Estados Unidos, Europa y Japón, y se ha presentado la solicitud para aprobación reguladora en Suiza, Corea del Sur, Canadá, Singapur, Rusia, Australia y Brasil. Lenvima ha obtenido la designación de fármaco huérfano en Japón para el cáncer de tiroides, en los Estados Unidos para el tratamiento del cáncer de tiroides folicular, medular, anaplásico y metastásico o papilar localmente avanzado y en Europa para el cáncer de tiroides folicular y papilar.

El desarrollo de lenvatinib subraya la misión human health care (hhc) de Eisai, el compromiso de la compañía con el diseño de soluciones innovadoras para la prevención, cura y atención de enfermedades que contribuyan a la salud y el bienestar de las personas de todo el mundo. Eisai está comprometida con el área terapéutica de la oncología y la atención de las necesidades médicas no cubiertas de los pacientes y sus familias.

Información para redactores  

Lenvatinib (E7080) 

Actualmente, Eisai está realizando estudios clínicos de Lenvima en varios tipos de cáncer, incluido el carcinoma hepatocelular (fase III), el carcinoma de células renales (fase II), el cáncer de pulmón no microcítico (fase II) y el cáncer endometrial (fase II).

Sobre el novedoso modo de unión de Lenvatinib (Tipo V)^[5]

Los inhibidores de -kinasas se clasifican en diferentes tipos (del Tipo I al Tipo V) dependiendo del sitio de unión y de la conformación espacial que adopta la kinasa diana cuando está unida a ellos. La mayor parte de los inhibidores de tirosina kinasa aprobados son de Tipo I o II; sin embargo, en el análisis estructural por cristalografía de rayos X se ha observado que lenvatinib cuenta con un nuevo modo de unión para la inhibición de la kinasa, el Tipo V, distinto del utilizado por los compuestos existentes. Además, el análisis cinético ha confirmado que lenvatinib logra una inhibición rápida y potente de la actividad kinasa, lo cual podría ser debido a su novedoso modo de unión.

Acerca de SELECT^[1]

El estudio SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid-estudio de Lenvatinib [E7080] en cáncer diferenciado de tiroides, por sus siglas en inglés-) es un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que compara la SLP de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo y evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad durante los 13 meses previos tratados con una dosis de lenvatinib oral al día (24 mg) o con placebo. En el estudio participaron 392 pacientes de más de 100 centros de Europa, Norte y Sur de América y Asia, y fue realizado por Eisai en colaboración con el grupo SFJ Pharmaceuticals.

Se estratificaron los participantes por edad (≤65 años, >65 años), región y ≤1 terapias dirigidas al VEGFR anteriores y se aleatorizaron 2:1 al tratamiento con lenvatinib o con placebo (24 mg/d, ciclo de 28 días). El criterio de valoración principal fue la SLP evaluada mediante una revisión radiológica independiente. Los criterios de valoración secundarios del estudio fueron la tasa global de respuesta (ORR), la supervivencia global (SG) y la seguridad. La tasa de respuestas completas (CRR) fue 1,5% (4 pacientes) con lenvatinib y 0% en el grupo tratado con placebo. Los resultados de respuestas parciales fueron 63,2% (165 pacientes) en el grupo de lenvatinib y 1,5% (2 pacientes) en los que recibieron el placebo. La mediana de duración de la exposición al tratamiento fue 13,8 meses con lenvatinib y 3,9 meses con placebo. Aún no se ha alcanzado la mediana de SG.

Los seis acontecimientos adversos de cualquier grado más frecuentes relacionados con el tratamiento con lenvatinib fueron: hipertensión (67,8%), diarrea (59,4%), fatiga (59,0%), disminución del apetito (50,2%), pérdida de peso (46,4%) y náuseas (41,0%). Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior (criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos) fueron: hipertensión (41,8%), proteinuria (10,0%), pérdida de peso (9,6%), diarrea (8,0%) y pérdida de apetito (5,4%).

Los análisis de subgrupos presentados en la Reunión Anual de la Asociación Europea de Tiroides en septiembre de 2014 mostraron que lenvatinib incrementó la SLP en todos los subgrupos predefinidos de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo. En particular, el aumento de la SLP observada en 195 pacientes europeos con cáncer diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo en progresión (n=131 para lenvatinib y n=64 para placebo) fue similar al de la SLP de la población total del estudio (HR=0,24, [IC 95%, 0,16-0,35]).^[6] La mediana de la SLP con lenvatinib y placebo fue de 18,7 meses y 3,7 meses, respectivamente.

Se han presentado dos subanálisis recientes del estudio SELECT en el Congreso de la Sociedad Endocrina (ENDO, Endocrine Society) de 2015. El primero incluye los resultados de la fase de extensión abierta de SELECT y busca evaluar el cambio de los pacientes del grupo con placebo al periodo de tratamiento opcional abierto con lenvatinib. Los resultados ponen de manifiesto que los pacientes que cambiaron desde el grupo con placebo lograron una mediana de SLP de 12,4 meses con el tratamiento abierto con lenvatinib. A pesar de producirse toxicidades sustanciales, en general estas se trataron con medicamentos, interrupción de la administración de la dosis y reducciones de la dosis.

El segundo resumen examina la relación entre las anomalías tiroideas y su efecto en los resultados de la seguridad y eficacia de SELECT. El análisis muestra que a pesar de que el aumento de las concentraciones de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) representó una complicación frecuente, no se ha establecido su relación directa con el tratamiento con lenvatinib y no existen pruebas de que la concentración de TSH afecte a la respuesta del tumor al tratamiento con el lenvatinib.

Acerca del carcinoma de células renales 

El CCR es un tipo de cáncer de riñón que se origina en el revestimiento de los túbulos contorneados proximales, los túbulos del riñón que filtran la sangre y eliminan los productos de desecho. Esta forma de cáncer también surge de los túbulos colectores corticales, además de los túbulos proximales. Los únicos tumores de riñón que no se incluyen en la definición de CCR son los de la pelvis renal y los uréteres

El CCR es responsable de aproximadamente el 90% de todas las neoplasias malignas de riñón y representa alrededor del 2-3% de todos los casos de cáncer; la mayor incidencia se observa en los países occidentales. Durante las últimas dos décadas, hasta hace poco, se producía un aumento anual del 2% en la incidencia de la enfermedad en todo el mundo.^[7]

Acerca del cáncer de tiroides 

El cáncer de tiroides es el cáncer que se forma a partir de los tejidos de la glándula tiroides, situada en la base de la garganta, junto a la tráquea.^[8] Es más frecuente en mujeres que en hombres y la mayoría tienen entre 40 y 50 años cuando se diagnostica.^[7]

En Europa, el cáncer de tiroides afecta a más de 52.000 personas cada año.^[6] La incidencia de este tipo de cáncer ha aumentado significativamente en la última década, un 69% en hombres y un 65% y mujeres, respectivamente.^[9] Los tipos de cáncer de tiroides más frecuentes, el papilar y el folicular (incluido el de células de Hurthle), se clasifican como cáncer diferenciado de tiroides (CDT) y representan aproximadamente el 90% de los casos.^[9]  Los casos restantes se clasifican como medulares (del 5% al 7% de los casos) o anaplásicos (del 1% al 2% de los casos).^[10]

Acerca de Eisai Co., Ltd. 

Eisai Co., Ltd. es una compañía farmacéutica líder mundial basada en la investigación y el desarrollo que tiene su sede en Japón. Definimos nuestra misión corporativa como "pensar ante todo en los pacientes y en sus familias y mejorar los beneficios que proporciona la asistencia sanitaria", a lo que llamamos filosofía human health care (hhc). Los más de 10.000 empleados que integran nuestra red global de instalaciones de I+D, centros de fabricación y filiales de comercialización trabajan por materializar nuestra filosofía hhc a través de productos innovadores en diferentes áreas terapéuticas que presentan grandes necesidades médicas no cubiertas, incluidas la oncología y la neurología.

Como compañía farmacéutica global, nuestra misión se dirige a pacientes de todo el mundo, mediante nuestra inversión y participación en iniciativas basadas en la colaboración que buscan mejorar el acceso a los medicamentos en los países en desarrollo y emergentes.

Si desea más información sobre Eisai Co., Ltd., visite nuestro sitio web http://www.eisai.com.

Bibliografía 

1. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Disponible en http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: May 2015
2. Schlumberger M et al. A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). Resumen de ASCO 2014 n.º E450
3. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65
4. Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-671
5. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94
6. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.
7. Ljungberg et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Disponible en: http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf. Accessed: May 2015
8. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 . Accessed: May 2015
9. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Accessed: May 2015
10. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org . Accessed: May 2015

Fecha de preparación: Mayo de 2015
Código de trabajo: Lenvima-UK0024e