Lenvatinib erhält positive CHMP-Empfehlung nach signifikanten Phase-III-Daten zur Behandlung des fortgeschrittenen radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms

HATFIELD, England, March 27, 2015 /PRNewswire/ --

NUR FÜR MEDIEN IN EU-LÄNDERN: NICHT FÜR MEDIEN AUS DER SCHWEIZ/DEN USA

Wie Eisai heute bekanntgibt, hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) eine positive Empfehlung für die Anwendung von Lenvatinib zur Behandlung von Patienten mit progressivem radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom (RAI-refraktärem DTC) abgegeben. Lenvatinib ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit einem progressiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten radiojod-refraktären differenzierten (papillären, follikulären sowie Hürthle-Zell-)Schilddrüsenkarzinom (differentiated thyroid carcinoma, DTC).

Die Empfehlung des CHMP stützt sich auf die Ergebnisse der Lenvatinib-Studie SELECT, in der im Vergleich zu Placebo eine bislang, signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) bei RAI-refraktärem-DTC gezeigt wurde. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 18,3 Monate mit Lenvatinib im Vergleich zu 3,6 Monaten mit Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,21; 99%-Konfidenzintervall 0,14-0,31; p < 0,0001). Darüber hinaus unterstreicht die Studie das rasche Ansprechen auf Lenvatinib, mit einer medianen Zeit von zwei Monaten bis zur ersten objektiven Remission. SELECT ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Studie für Patienten mit progressivem radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom (n = 392).^[1],[2] Lenvatinib verbessert im Vergleich zu Placebo die objektive Ansprechrate signifikant (64,8 % versus 1,5 %; p < 0,0001). Die unter Lenvatinib am häufigsten aufgetretenen therapiebedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) umfassten Hypertonie, Durchfall, Müdigkeit, verminderten Appetit, Gewichtsverlust und Übelkeit.

"Lenvatinib stellt einen Paradigmenwechsel in der Behandlung des fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinoms dar und wird Patienten und Klinikern neuen Optimismus schenken. Die Ärzte werden eine Therapie mit einem deutlichen klinischen Nutzen im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben sehr gerne verschreiben", so Martin Schlumberger, Leitender Prüfarzt und Professor Onkologie, Institut Gustave Roussy der Universität Paris Sud in Paris (Frankreich).

Lenvatinib, das von Eisai erforscht und entwickelt wurde, ist eine peroral verabreichte molekül-spezifische, auf drei Ziele ausgerichtete Therapie mit hoher Selektivität, deren Bindungsmodus sich von dem anderer Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) unterscheidet. Lenvatinib hemmt simultan die Aktivität verschiedener Moleküle, u. a. der Vascular-Endothelial-Growth-Factor-Rezeptoren (VEGFR), der Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR), des Platelet-Derived-Growth-Factor-Rezeptors (PDGFR) sowie der Rezeptoren RET und KIT.^[1],[3],[4] Das macht Lenvatinib möglicherweise zum ersten TKI, der gleichzeitig die Kinaseaktivität von FGFR 1-4 sowie VEGFR 1-3 hemmt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet.^[5]

An einem Schilddrüsenkarzinom erkranken in Europa jährlich mehr als 52.000 Menschen.^[6] Schilddrüsenkrebs ist die häufigste endokrine maligne Erkrankung.^[7] Bei ca. 10 % der Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom spricht die Erkrankung nicht auf eine Therapie mit Radiojod an (radiojod-refraktäres differenziertes Schilddrüsenkarzinom).^[8] In Europa leben derzeit etwa 2.000 Menschen mit dieser schwer zu behandelnden und lebensbedrohlichen Erkrankung, für die bislang nur wenige wirksame Therapieoptionen zur Verfügung stehen.^[9]

Lenvatinib ist in den USA und Japan für die Behandlung des radiojod-refraktären Schilddrüsenkarzinoms zugelassen und durchläuft derzeit die Prüfverfahren für die Zulassung bei dieser Indikation in der EU, der Schweiz, Südkorea, Kanada, Singapur, Russland, Australien und Brasilien. Lenvatinib wurde in folgenden Ländern der Status eines Arzneimittels für seltene Leiden (Orphan Drug Designation) erteilt: in Japan für die Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms, in den USA für die Behandlung des follikulären, des medullären, des anaplastischen sowie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinoms und in Europa für die Behandlung des follikulären und des papillären Schilddrüsenkarzinoms.

Die Entwicklung von Lenvatinib unterstreicht Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, innovative Lösungen zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten und zum Schutz der Gesundheit von Menschen auf der ganzen Welt bereitzustellen. Eisai engagiert sich im Therapiegebiet der Onkologie und widmet sich den noch nicht erfüllten medizinischen Bedürfnissen von Patienten und deren Angehörigen.

Hinweise für die Redaktion

Lenvatinib (E7080)

Eisai führt derzeit klinische Studien zur Anwendung von Lenvatinib bei verschiedenen Krebsarten einschließlich Leberzellkarzinomen (Phase III), Nierenzellkarzinomen (Phase II) sowie in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Phase II) und des Endometriumkarzinoms (Phase II) durch.

Der neue Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib^[5]

Die Kinaseinhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinasehemmer sind entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und wirksam inhibiert, was - so wird vermutet - eine Folge des neuen Bindungsmodus sein könnte.

Über die SELECT-Studie^[1]

Bei der Studie SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich der einmal täglichen peroralen Anwendung von Lenvatinib (24 mg) mit Placebo in Hinblick auf das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit RAI-refraktärem-DTC und radiologisch belegter Tumorprogression innerhalb der letzten 13 Monate. In die Studie wurden 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord- und Südamerika und Asien aufgenommen. Sie wurde von Eisai in Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt.

Die Studienteilnehmer wurden nach Lebensalter (≤ 65, > 65 Jahre), Region sowie dem Kriterium "maximal 1 vorangegangene gegen VEGFR gerichtete Therapie" stratifiziert und im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Lenvatinib oder ein Placebo zu erhalten (24 mg/Tag, 28-Tage-Zyklus). Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß einer unabhängigen radiologischen Beurteilung. Die sekundären Endpunkte der Studie waren die Gesamtremissionsrate (overall response rate, ORR), das Gesamtüberleben (OS) und die Verträglichkeit. Der Anteil der Patienten mit kompletter Remission (Complete Response, CR) betrug 1,5 % (4 Patienten) in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe und Null in der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit partieller Remission (PR) betrug 63,2 % (165 Patienten) in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe und 1,5 % (2 Patienten) in der Placebogruppe. Die mediane Dauer der Exposition betrug 13,8 Monate bei Lenvatinib und 3,9 Monate bei Placebo, und die mediane Zeit bis zur Remission unter Lenvatinib betrug 2,0 Monate. Der mediane OS-Wert wurde noch nicht erreicht.

Die sechs häufigsten unerwünschten Ereignisse beliebigen Schweregrades in Zusammenhang mit der Anwendung von Lenvatinib waren Bluthochdruck (67,8 %), Durchfall (59,4 %), Müdigkeit (59,0%), verminderter Appetit (50,2 %), Gewichtsverlust (46,4 %) und Übelkeit (41,0 %). Folgende unerwünschte Ereignisse ≥Grad 3 (Common Terminology Criteria of Adverse Events, CTCAE) traten auf: Bluthochdruck (41,8 %), Proteinurie (10,0 %), Gewichtsverlust (9,6 %), Durchfall (8,0 %) und verminderter Appetit (5,4 %).

Subgruppenanalysen, die bei der Jahrestagung der European Thyroid Association im September 2014 vorgestellt wurden, zeigten auf, dass Lenvatinib auch in allen vordefinierten Subgruppen von Patienten mit progressivem radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom einen PFS-Vorteil bot. Insbesondere war der PFS-Vorteil bei 195 Patienten mit progressivem radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom in Europa (Lenvatinib n = 131; Placebo n = 64) vergleichbar mit dem PFS in der gesamten Studienpopulation (HR = 0,24, [95 %-KI 0,16-0,35]).^[10] Das mediane PFS betrug unter Lenvatinib 18,7 Monate und unter Placebo 3,7 Monate.

Über Schilddrüsenkrebs 

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein bösartiger Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.^[11] Er tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf, zumeist im Alter zwischen 40 und 50 Jahren.^[7]

Schilddrüsenkrebs betrifft in Europa jährlich mehr als 52.000 Menschen.^[6] Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs ist im vergangenen Jahrzehnt signifikant angestiegen, und zwar um 69 % bei Männern bzw. 65 % bei Frauen.^[12] Die am häufigsten auftretenden Formen des Schilddrüsenkrebses sind das papilläre und das follikuläre Karzinom (einschließlich Hürthle-Zell-Karzinom), die als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) klassifiziert werden und etwa 90 % aller Fälle ausmachen.^[9]  Die verbleibenden Fälle werden als medullär (5-7 %) oder anaplastisch (1-2 %) klassifiziert.^[13]

Über Eisai Co., Ltd. 

Eisai ist ein führendes weltweit operierendes, forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global operierendes pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com.

Literatur 

1. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: March 2015

2. Schlumberger M et al.  A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014 abstract #E450 

3. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65 

4. Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-671 

5. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94 

6. Eucan. Thyroid Cancer Factsheet. Available at: http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Accessed: March 2015 

7. Brito J et al. BMJ 2013; 347 

8. Pacini F et al. ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2012;23(suppl 7):vii110-vii119. 

9. Cabanillas ME., Dadu R. Optimizing therapy for radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: Current state of the art and future directions. Minerva Endocrinol 2012 Dec; 37(4): 335-356. 

10. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.   

11. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1.Accessed: March 2014

12. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Accessed: March 2015

13. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org. Accessed: March 2015

Erstelldatum: März 2015
Job-Code: Lenvatinib-UK0051e