Lenvima® (lenvatinib) : avis favorable du CHMP dans le traitement du cancer de la thyroïde avancé réfractaire à l'iode radioactif

HATFIELD, Angleterre, March 27, 2015 /PRNewswire/ --

Eisai annonce aujourd'hui avoir reçu l'avis favorable du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) pour son médicament Lenvima^® (lenvatinib) dans le traitement du cancer de la thyroïde différencié (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle) réfractaire à l'iode radioactif (CTD réfractaire IRA). L'indication accordée à Lenvima^® est le traitement des patients adultes atteints de carcinome thyroïdien (CTD) réfractaire à l'iode radioactif (IRA) localement avancé ou métastatique et différencié (cellule Hürthle papillaire, folliculaire).

L'avis du CHMP est basé sur les preuves cliniques issues de l'étude SELECT portant sur le lenvatinib. La molécule a montré un prolongement significatif et inégalé à ce jour de la survie sans progression (SSP) dans le CTD réfractaire IRA, comparé au placebo. La SSP médiane sous lenvatinib a été de 18,3 mois contre 3,6 mois sous placebo (rapport des risques [RR] : 0,21 ; intervalle de confiance à 99 % : 0,14 à 0,31, p < 0,0001). De plus, l'étude montre que la réponse tumorale au lenvatinib est rapide, avec un délai médian observé avant la première réponse objective de deux mois. L'essai clinique SELECT est un essai randomisé, multicentrique, en double aveugle, chez des personnes atteintes d'un cancer de la thyroïde différencié progressif, réfractaire à l'iode radioactif (n = 392).^[1],[2] Par rapport au placebo, le lenvatinib améliore significativement le taux de réponse objective (64,8 % contre 1,5 % ; p < 0,0001). Les événements indésirables (EIT) liés au traitement par lenvatinib les plus fréquents ont été l'hypertension, la diarrhée, la fatigue, la diminution de l'appétit, la perte de poids et les nausées.

«  Le lenvatinib représente un changement de paradigme en matière de traitement du cancer de la thyroïde avancé, puisque nous assistons ici à une importante avancée thérapeutiquepour les patients et les cliniciens. Les cliniciens vont être satisfaits de pouvoir prescrire un traitement permettant de prolonger significativement la survie sans progression, », a commenté Martin Schlumberger, Primare investigateur principal et médecin à l'Institut Gustave Roussy, Université Paris-Sud, Paris, France.

Le lenvatinib, molécule issue de la recherche Eisai, est une thérapie ciblée tri-spécifique de type inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), dont l'administration se fait par voie orale, à la sélectivité puissante et dont le mode de liaison est différent de celui des autres ITK. Le lenvatinib agit par blocage simultané de l'activité de plusieurs molécules différentes, dont les récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR), les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), les récepteurs RET et KIT et les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR).^[3],[4] Cela fait potentiellement du lenvatinib le premier ITK qui inhibe simultanément les activités des kinases des FGFR 1-4, ainsi que des VEGFR 1-3. Par ailleurs, il a été mis en évidence que le lenvatinib disposait d'un nouveau mode d'inhibition des kinases par liaison de Type V, distinct de ceux observés avec les composés existants.^[5]

Le cancer de la thyroïde touche plus de 52 000 personnes en Europe chaque année. ^[6] Le cancer de la thyroïde est la tumeur maligne du système endocrinien la plus courante.^[7] Approximativement 10 % des patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié ne réagissent pas à un traitement à l'iode radioactif et sont donc atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif.^[8] Environ 2000 personnes en Europe vivent avec cette maladie difficile à traiter et qui met en danger leur vie pour laquelle il existe peu d'options de traitement.^[9]

Lenvima^® est déjà autorisé pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif aux États-Unis et au Japon et donc très prochainement en UE, il fait actuellement l'objet d'un examen réglementaire en Suisse, en Corée du Sud, au Canada, à Singapour, en Russie, en Australie et au Brésil. Le Japon a accordé au Lenvima^® le Statut de Médicament Orphelin pour le traitement du cancer de la thyroïde ; les États-Unis pour le traitement du cancer de la thyroïde médullaire anaplastique et papillaire métastatique ou localement avancé ; l'Europe pour le traitement du cancer de la thyroïde folliculaire et papillaire.

La mise au point du lenvatinib marque l'engagement d'Eisai dans sa mission human health care (hhc), un engagement de l'entreprise à développer des solutions innovantes visant à prévenir, guérir et traiter la maladie afin de promouvoir la santé et le bien-être des patients à travers le monde. Eisai travaille dans le domaine thérapeutique de l'oncologie et s'efforce de répondre aux besoins médicaux non satisfaits des patients et de leurs familles.

Notes à l'attention des rédacteurs  

Lenvatinib (E7080) 

Eisai mène actuellement des études cliniques sur Lenvima^® dans différents types dont le carcinome hépatocellulaire (Phase III), le carcinome des cellules rénales (Phase II), le cancer du poumon non à petites cellules (Phase II) et le cancer de l'endomètre (Phase II).

À propos du nouveau mode de liaison (type V) du lenvatinib^[5]

Les inhibiteurs des kinases sont classés par types (type I à type V) en fonction du site de liaison et de la conformation de la kinase ciblée avec laquelle ils forment un complexe. Actuellement, la majorité des inhibiteurs de la tyrosine kinase approuvés sont de type I ou de type II. Cependant, la cristallographie par diffraction des rayons X a révélé que le lenvatinib disposait d'un nouveau mode d'inhibition des kinases par liaison de type V, distinct de ceux observés avec les composés existants. Par ailleurs, l'analyse cinétique a confirmé que le lenvatinib exerçait une inhibition rapide et puissante de l'activité kinase qui pourrait être attribuée à ce nouveau mode de liaison.

À propos de l'étude SELECT^[1]

L'étude SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid; essai clinique sur le lenvatinib (E7080) dans le cancer de la thyroïde différencié) est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, dont l'objectif était de comparer la SSP de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif et présentant des signes radiographiques de progression de la maladie au cours des 13 mois précédents l'inclusion. Les patients étaient traités par lenvatinib en prise orale unique quotidienne (24 mg) ou par placebo. L'essai a inclus 392 patients et a été réalisé sur plus de 100 centres en Europe, en Amérique du Nord et du Sud et en Asie. Elle a été menée par Eisai en collaboration avec le groupe SFJ Pharmaceuticals.

Les patients à l'étude ont été répartis par groupe d'âge (≤ 65 ans et > 65 ans), par région et selon qu'ils avaient reçu ou non un traitement ciblé sur les récepteurs VEGFR, puis randomisés selon un rapport de 2 pour 1 pour recevoir soit le lenvatinib (24 mg/j, cycle de 28 j) soit un placebo. Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un examen radiologique indépendant. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude incluaient le taux de réponse globale (TRG), la survie globale (SG) et la sécurité d'emploi.

Le six événements indésirables liés au traitement (EILT) de tous grades les plus fréquents ont été l'hypertension artérielle (67,8 %), des diarrhées (59,4 %), fatigue ( 59,0 % ), une diminution de l'appétit (50,2 %), une perte de poids (46,4 %) et des nausées (41,0 %). Les EILT de grade 3 ou plus (selon les critères CTCAE) étaient l'hypertension artérielle (41,8 %), une protéinurie (10,0 %), une perte de poids (9,6 %), des diarrhées (8,0 %) et une diminution de l'appétit (5,4 %).

Les analyses de sous-groupes présentées lors de la réunion annuelle de l'Association Européenne de Recherches sur la Glande Thyroïde en septembre 2014 ont montré que le lenvatinib maintient son bénéfice en termes de SSP dans tous les sous-groupes prédéfinis de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif progressif. En particulier, le bénéfice sur la SSP observé chez 195 patients des essais en Europe (lenvatinib n=131 et placebo n=64) était similaire à la SSP de la population globale de l'étude (HR=0,24, [IC à 95 % = 0,16-0,35]).^[10] La SSP médiane avec le lenvatinib était de 18,7 mois contre 3,7 mois avec le placebo.

À propos du cancer de la thyroïde 

Le cancer de la thyroïde se forme dans la glande thyroïde, située à la base du cou près de la trachée.^[11] Il touche plus fréquemment les femmes que les hommes et la plupart des patients sont diagnostiqués vers la quarantaine ou la cinquantaine.^[7]

Le cancer de la thyroïde touche plus de 52 000 personnes en Europe chaque année.^[6] L'incidence du cancer de la thyroïde a connu une augmentation significative au cours de la dernière décennie, de 69 % et 65 % respectivement chez les hommes et les femmes.^[12] Les cancers de la thyroïde les plus fréquents, papillaires et folliculaires (y compris les cancers à cellules de Hürthle), sont du type « cancers de la thyroïde différenciés » (CTD) ; ils représentent environ 90 % des cancers de la thyroïde.^[9] Les autres sont classés comme médullaires (5 - 7 % des cas) ou anaplasiques (1 - 2 % des cas).^[13]

À propos d'EISAI Co. Ltd. 

Eisai Co. Ltd. est l'un des plus grands groupes pharmaceutiques mondiaux se consacrant à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. Son siège social est au Japon. La mission de l'entreprise est de « penser d'abord aux patients et à leurs familles et augmenter les bénéfices des soins de santé », ce qu'EISAI appelle la philosophie du human health care (hhc). Avec plus de 10 000 collaborateurs travaillant au sein de son réseau international de centres de R&D, de sites de production et des filiales commerciales, le groupe s'efforce de mettre sa philosophie hhc en œuvre en développant des produits innovants dans différents domaines thérapeutiques dans lesquels de nombreux besoins médicaux restent insatisfaits, notamment l'oncologie et la neurologie.

En tant que groupe pharmaceutique mondial, la mission d'Eisai concerne les patients du monde entier, grâce à ses investissements et à sa participation à des initiatives basées sur des partenariats, visant à améliorer l'accès aux médicaments dans les pays en développement et émergents.

Pour plus d'informations à propos d'Eisai Co. Ltd., veuillez consulter le site http://www.eisai.com

Bibliographie 

1. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: March 2015

2. Schlumberger M et al.  A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014 abstract #E450

3. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65

4. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65

5. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

6. Eucan. Thyroid Cancer Factsheet. Available at: http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Accessed: March 2015

7. Brito J et al. BMJ 2013; 347

8. Pacini F et al. ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2012;23(suppl 7):vii110-vii119.

9. Cabanillas ME., Dadu R. Optimizing therapy for radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: Current state of the art and future directions. Minerva Endocrinol 2012 Dec; 37(4): 335-356.

10. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.  

11. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1. Accessed: September 2014

12. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Available at:

http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Accessed: March 2015

13. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org. Accessed: March 2015

Date de préparation : mars 2015

Code du projet : Lenvatinib-UK0051b