Los resultados de la fase III con Lenvatinib publicados en NEJM muestran una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo

HATFIELD, Inglaterra, February 13, 2015 /PRNewswire/ --

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Por primera vez, NEJM publica datos de un ensayo en fase III de un tratamiento sistémico para el cáncer de tiroides 

Los resultados principales del ensayo en fase III SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) de Lenvatinib (E7080) para el tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo (CDT-RYR) demuestran que lenvatinib prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP), en una mediana de 14,7 meses (índice de riesgo (IR) = 0,21, [IC 99%, 0,14-0,31]; p<0,0001).^[1] Resultados adicionales del estudio publicados hoy en el New England Journal of Medicine (NEJM) muestran que lenvatinib  mejora la tasa de respuesta (64,8%) en pacientes  con cáncer diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo en comparación con placebo (1,5%).^[1]

"Lenvatinib puede suponer una importante opción de tratamiento para esta forma de cáncer de tiroides poco frecuente, agresiva y de difícil tratamiento. Los resultados de la fase III publicados en el NEJM demuestran este potencial y ofrecen una buena muestra del beneficio que lenvatinib puede aportar a las personas con cáncer diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo", comenta el catedrático Martin Schlumberger, investigador principal y doctor en Medicina del Institut Gustave Roussy, Universidad de París-Sur, París (Francia).

El estudio de registro SELECT es un ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego en  pacientes con cáncer diferenciado de tiroides progresivo refractario al yodo radioactivo (n=392),^[1]  cuyos resultados demuestran que levantinib prolonga significativamente la SLP en comparación con placebo (mediana de 18,3 meses frente a 3,6 meses, respectivamente; índice de riesgo [HR] 0,21; intervalo de confianza del 99% 0,14-0,31; p<0,0001). Asimismo, lenvatinib mejora significativamente la tasa de respuesta en comparación con placebo (un 64,8% frente a un 1,5%, p<0,0001). Con lenvatinib, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (>40%, todos los grados) fueron hipertensión (67,8%), diarrea (59,4%), fatiga (59,0%), pérdida de apetito (50,2%), pérdida de peso (46,4%) y náuseas (41,0%). Estas reacciones adversas, que se trataron con reducciones de dosis e intervenciones estándar, fueron más frecuentes con lenvatinib, incluidas seis (2,3%) muertes relacionadas con el tratamiento.^[1]

El cáncer diferenciado de tiroides es la forma más frecuente de cáncer de tiroides y representa aproximadamente el 90% del total de los casos de cáncer de tiroides.^[2]  Actualmente, en Europa existen muy pocos tratamientos eficaces para combatir el cáncer diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo. Lenvatinib es un fármaco oral dirigido frente a dianas moleculares concretas que inhibe selectivamente la actividad de diferentes moléculas, como los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR), RET, KIT y los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Inhibe simultáneamente VEGFR, FGFR y RET, que están especialmente implicados en la angiogénesis tumoral y en la proliferación del cáncer de tiroides. Esta acción convierte a lenvatinib posiblemente en el primer TKI que inhibe simultáneamente las actividades cinasas del FGFR 1-4 y del VEGFR 1-3.^[3],[4],[5] Además, el análisis estructural por cristalografía de rayos X ha confirmado que lenvatinib es el primer compuesto que muestra un nuevo modo de unión (Tipo V) con el VEGFR2 y una inhibición rápida y potente de la actividad de las cinasas, según lo observado en el análisis cinético.^[6]

Descubierto y desarrollado por Eisai, lenvatinib fue aceptado para una evaluación acelerada de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 31 de julio y se presentó a registro sanitario en Europa y Estados Unidos el 18 de agosto de 2014. Lenvatinib obtuvo la designación de fármaco huérfano (ODD) de la Comisión Europea para el tratamiento del cáncer de tiroides folicular y papilar en abril de 2013.

El desarrollo de lenvatinib subraya la misión human health care (hhc) de Eisai, el compromiso de la compañía con el diseño de soluciones innovadoras para la prevención, cura y atención de enfermedades que contribuyan a la salud y bienestar de las personas en todo el mundo. Eisai está comprometida con el área terapéutica de la oncología y la atención de las necesidades médicas no cubiertas de los pacientes y sus familias.

Información para redactores 

Lenvatinib (E7080) 

Lenvatinib, descubierto y desarrollado por Eisai, es un fármaco oral dirigido frente a una diana molecular que inhibe selectivamente la actividad de diferentes moléculas, como los receptores del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR), RET, KIT y los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Inhibe simultáneamente VEGFR, FGFR y RET, que están especialmente implicados en la angiogénesis tumoral y en la proliferación del cáncer de tiroides.^[7],[8] Posiblemente estas acciones convierten a lenvatinib en el primer TKI que inhibe simultáneamente las actividades cinasas del FGFR 1-4 y del VEGFR 1-3. Actualmente se está investigando en el tratamiento de tumores de tiroides, del carcinoma hepatocelular (fase III), del cáncer de pulmón no microcítico (fase III) y de otros tipos de tumores sólidos.

Sobre el novedoso modo de unión de Lenvatinib (Tipo V)^[6]

Los inhibidores de cinasas se clasifican en diferentes tipos (del Tipo I al Tipo V) dependiendo del sitio de unión y de la conformación de la cinasa diana una vez se une a ellas el fármaco. La mayor parte de los inhibidores de tirosina cinasa aprobados son de Tipo I o II; sin embargo, en el análisis estructural por cristalografía de rayos X se ha observado que lenvatinib cuenta con un nuevo modo de unión para la inhibición de la cinasa, el Tipo V, distinto del utilizado por los compuestos existentes. Además, el análisis cinético ha confirmado que lenvatinib logra una inhibición rápida y potente de la actividad cinasa, lo cual podría ser debido a su novedoso modo de unión.

Acerca de SELECT^[1]

El estudio SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid-estudio de Lenvatinib [E7080] en cáncer diferenciado de tiroides, por sus siglas en inglés-) es un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que compara la SLP de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo y evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad durante los 13 meses previos tratados con una dosis de lenvatinib oral al día (24 mg) o con placebo. En el estudio participaron 392 pacientes de más de 100 centros de Europa, Norte y Sur de América y Asia, y fue realizado por Eisai en colaboración con el grupo SFJ Pharmaceuticals.

Los participantes fueron estratificados por edad (≤65 años, >65 años), región y ≤1 terapias dirigidas al VEGFR anteriores y aleatorizados 2:1 al tratamiento con lenvatinib o con placebo (24 mg/d, ciclo de 28 días). El criterio de valoración principal fue la SLP evaluada mediante una revisión radiológica independiente. Los criterios de valoración secundarios del estudio fueron la tasa de respuesta global (ORR), la supervivencia global (SG) y la seguridad. La tasa de respuestas completas (CRR) fue 1,5% (4 pacientes) con lenvatinib y 0% en el grupo tratado con placebo. Los resultados de respuestas parciales fueron 63,2% (165 pacientes) en el grupo de lenvatinib y 1,5% (2 pacientes) en los que recibieron el placebo. La mediana de duración de la exposición al tratamiento fue 13,8 meses con lenvatinib y 3,9 meses con placebo. Aún no se ha alcanzado la mediana de SG.

Los cinco acontecimientos adversos de cualquier grado más frecuentes relacionados con el tratamientocon lenvatinib fueron: hipertensión (67,8%), diarrea (59,4%), disminución del apetito (50,2%), pérdida de peso (46,4%) y náuseas (41,0%). Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior (criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos) fueron: hipertensión (41,8%), proteinuria (10,0%), pérdida de peso (9,6%), diarrea (8,0%) y pérdida de apetito (5,4%).

Los nuevos análisis de subgrupos presentados en la Reunión Anual de la Asociación Europea de Tiroides en septiembre de 2014 mostraron que lenvatinib incrementó la SLP en todos los subgrupos predefinidos de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo. En particular, el aumento de la SLP observada en 195 pacientes europeos con cáncer diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo en progresión (n=131 para lenvatinib y n=64 para placebo) fue similar al de la SLP de la población total del estudio (HR=0,24, [IC 95%, 0,16-0,35]).^[9] La mediana de la SLP con lenvatinib y placebo fue de 18,7 meses y 3,7 meses, respectivamente.

Acerca del cáncer de tiroides 

El cáncer de tiroides es el cáncer que se forma a partir de los tejidos de la glándula tiroides, situada en la base de la garganta, junto a la tráquea.^[10] Es más frecuente en mujeres que en hombres y la mayoría tienen entre 40 y 50 años cuando se diagnostica.^[11]  El cáncer de tiroides es el tipo de tumor maligno más frecuente del sistema endocrino y las cifras globales muestran que su incidencia ha aumentado significativamente en los últimos 50 años.^[10]

Los tipos más comunes de cáncer de tiroides, papilar y folicular (incluido el de células de Hürthle), se clasifican como cáncer de tiroides diferenciado y representan aproximadamente el 90% de todos los casos.^[2] Los demás casos se clasifican como medular (5-7% de los casos) o anaplásico (1-2% de los casos).^[12]  Aunque la mayoría son curables mediante cirugía y tratamiento con yodo radioactivo, el pronóstico para los pacientes que no responden es malo.^[13] Las opciones terapéuticas para esta forma de cáncer de tiroides resistente al tratamiento y potencialmente mortal son limitadas.^[14]

Eisai en oncología 

Nuestro compromiso de impulsar avances significativos en la investigación oncológica, fundamentado en experiencia científica, se apoya en una capacidad global de realizar investigación básica y preclínica, y de desarrollar moléculas de pequeño tamaño, vacunas terapéuticas, así como terapias biológicas y de soporte para el tratamiento del cáncer para múltiples indicaciones.

Acerca de Eisai Co., Ltd. 

Eisai Co., Ltd. es una compañía farmacéutica líder mundial basada en la investigación y el desarrollo que tiene su sede en Japón. Definimos nuestra misión corporativa como "pensar ante todo en los pacientes y en sus familias y mejorar los beneficios que proporciona la asistencia sanitaria", a lo que llamamos filosofía human health care (hhc). Los más de 10.000 empleados que integran nuestra red global de instalaciones de I+D, centros de fabricación y filiales de comercialización trabajan por materializar nuestra filosofía hhc a través de productos innovadores en diferentes áreas terapéuticas que presentan grandes necesidades médicas no cubiertas, incluidas la oncología y la neurología.

Como compañía farmacéutica global, nuestra misión se dirige a pacientes de todo el mundo, mediante nuestra inversión y participación en iniciativas basadas en la colaboración que buscan mejorar el acceso a los medicamentos en los países en desarrollo y emergentes.

Si desea más información sobre Eisai Co., Ltd., visite nuestro sitio web http://www.eisai.com

Código de trabajo: Lenvatinib-UK0044b
Fecha de preparación: febrero de 2015

Bibliografía 

1. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2014. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: February 2015
2. Cooper DS et al. Thyroid. 2009;19(11):1167-1214
3. Data on file, Eisai.Co.Ltd
4. Zuccotto F et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 2681-2694.
5. Liao et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50;3:409-422
6. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett.; 2015, 6, 89-94
7. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65
8. Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-71
9. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.  
10. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1  Accessed: February 2015
11. Brito J et al. BMJ 2013; 347
12. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org Accessed: February 2015
13. Gild M et al. Multikinase inhibitors: a new option for the treatment of thyroid cancer. Nature Reviews Endocrinology. 2011; 7: 617-624
14. Bible K, et al. Lancet Oncology 2010;11(10):962-972