Nuevos datos apuntan a las interacciones de la proteína espiga con los receptores de estrógeno

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Dec 01, 2022, 18:47 ET

Dompé: Nuevos datos publicados apuntan a las interacciones de la proteína espiga con los receptores de estrógeno como causa de la coagulopatía en los pacientes de la COVID-19, señalando los efectos del sexo y una vía para mejorar las vacunas

- Un equipo de investigadores estadounidenses y europeos ha publicado en Science Advances nuevos hallazgos que muestran cómo la proteína Spike (S) del SARS-CoV-2 interactúa con el receptor de estrógeno humano alfa (ERα) en el tejido pulmonar

- Los datos publicados como preimpresión en bioRxiv revelan que la interacción de las proteínas Spike (S) del SARS-CoV-2 con ERα puede aumentar la actividad procoagulante de las células endoteliales, aumentando el riesgo de trombosis y arrojando nueva luz sobre los mecanismos patogénicos subyacentes a la infección por SARS-CoV-2 y sobre sus diferencias específicas por sexo.

- Otros datos de los mismos grupos de investigación ponen de manifiesto el mecanismo subyacente a algunas coagulopatías raras asociadas a las vacunas, que pueden prevenirse con pequeños cambios en la secuencia de Spike utilizada para producir las vacunas actualmente disponibles.

MILÁN y SAN MATEO, California, 1 de diciembre de 2022 /PRNewswire/ -- Dompé farmaceutici ha anunciado nuevos datos que revelan una nueva función de la interacción de la proteína Spike (S) del SARS-CoV-2 con el Receptor de Estrógeno Alfa (ERα) humano que puede provocar la grave coagulopatía observada en pacientes que padecen COVID-19 y en una minoría de sujetos que reciben la vacuna contra el SARS-CoV-2. Los datos publicados hoy en Science Advances^[1] son fruto de la colaboración entre investigadores de Dompé farmaceutici, el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, la Universidad Johns Hopkins, el Instituto Scripps, la Facultad de Medicina de Stanford y la Universidad de L'Aquila, en Italia.

A virtual working environment: Exscalate platform is capable of evaluating more than three million molecules per second drawing on a “chemical library” of trillion molecules. (PRNewsfoto/Dompé farmaceutici S.p.A)

Se sabe que el virus del SARS-CoV-2 puede causar una vasculopatía grave, que puede, a su vez, dar lugar a una trombosis mortal. Los hallazgos del equipo son coherentes con las diferencias específicas por sexo en la trombosis observada en pacientes hospitalizados que padecen COVID-19, y en una minoría de sujetos que recibieron la vacuna contra el SARS-CoV-2, como se informó a principios de este año en el American Journal of Cardiology^[2] por un equipo no relacionado.

El hallazgo inicial que condujo al estudio surgió de los resultados del proyecto Exscalate4CoV ^[3] (E4C), un grupo compuesto por 30 instituciones públicas y privadas de siete países y financiado por la Comisión Europea en el marco de su Programa Marco Horizonte 2020^[4], cuyo objetivo es luchar contra el coronavirus con los últimos recursos europeos de supercomputación e instalaciones experimentales. El proyecto aprovechó la potencia de cálculo de Exscalate, la plataforma de supercomputación de Dompé que explota una base de datos de 500.000 millones de moléculas para encontrar aquellas capaces de atacar las variantes de coronavirus clínicamente relevantes. Gracias a su capacidad de procesamiento de más de 3 millones de moléculas por segundo, Exscalate es actualmente la plataforma inteligente de diseño de fármacos más potente que funciona en Leonardo^[5], el cuarto superordenador más potente del mundo. Esta capacidad de procesamiento permitió a los investigadores de la E4C seleccionar y reorientar rápidamente una molécula genérica (raloxifeno) de eficacia y tolerabilidad conocidas como modulador de estrógenos para el tratamiento de la osteoporosis. Utilizando la plataforma Exscalate para identificar socios de unión de la proteína Spike más allá del receptor canónico ACE2, los investigadores identificaron interacciones prominentes entre dos receptores de estrógeno humanos (ERα, ERβ) y la proteína Spike del SARS-CoV-2. Tras un cribado primario no sesgado para perfilar la unión de la proteína Spike de longitud completa con más de 9.000 proteínas humanas, los investigadores encontraron una interacción consistente con el receptor de estrógeno humano alfa (ERα). Asimismo, se midieron altos niveles de ERα en los pulmones dañados de hámsters infectados, así como en muestras de pulmones humanos postmortem. Los investigadores sugieren que, dado el papel del ERα en la cascada de la coagulación, la proteína S podría aumentar la actividad procoagulante de las células endoteliales, lo que supondría un mayor riesgo de trombosis.

Como los estrógenos circulantes desempeñan un papel protector al poder regular la respuesta inmunitaria a la infección, es posible que la modulación de la señalización del ER en el tejido pulmonar infectado por medio del SARS-CoV-2 pueda servir para estimular las señales proinflamatorias que conducen a la hipertrofia, la vasoconstricción y la obstrucción de los vasos. Este concepto se ha validado a través de otra serie de hallazgos experimentales, que se han dado a conocer en un pre-print^[6] y se han sometido a una publicación revisada por pares, que demuestran que la interacción entre la proteína Spike y el ERα conduce a un aumento del factor tisular (TF) y de la actividad procoagulante general en una línea celular endotelial humana, un resultado que se confirma además al sobreexpresar la proteína S en ratones. Estos resultados son coherentes con la demostración de los investigadores de que la supresión de las mutaciones puntuales apropiadas en la secuencia de Spike abolía la unión de ERα y sus efectos sin comprometer su inmunogenicidad y apuntando a una forma de mitigar los raros efectos secundarios observados con las vacunas actualmente disponibles.

"La supercomputación ya ha demostrado su capacidad para encontrar respuestas a preguntas a las que no podíamos dar respuesta hace sólo unos años", destacó Roberto Viola, director general de la Dirección General de Redes de Comunicaciones, Contenidos y Tecnología (DG CONNECT) de la Comisión Europea, que la semana pasada inauguró el superordenador Leonardo en Bolonia (Italia). "Y nos ayudará cada vez más a encontrar soluciones en todo tipo de ámbitos: desde el cambio climático con previsiones meteorológicas extremas y la planificación urbana hasta la comprensión del cerebro y el cuerpo humanos. La medicina es el campo en el que la supercomputación ya está dando frutos concretos. Estoy muy orgulloso del apoyo que la Comisión Europea ha prestado al consorcio Exscalate4Cov para descubrir pistas prometedoras que permitan luchar más eficazmente contra la COVID-19".

"Finalmente, la evidencia global proporciona una sólida justificación para algunos resultados publicados previamente^[7] obtenidos por nuestro equipo", explicó el director científico de Dompé farmaceutici, Marcello Allegretti, y añadió: "A saber, el papel beneficioso de los moduladores de los receptores de estrógeno, especialmente el raloxifeno, en la prevención de algunos de los efectos secundarios de la infección y apoyan el uso del raloxifeno tanto para la terapia como para los efectos secundarios de la vacuna".

Acerca de Dompé

Dompé es una empresa biofarmacéutica internacional privada de rápido crecimiento fundada en Milán (Italia), con un legado de 130 años de innovación médica. El departamento de I+D de la empresa está basado en EXSCALATE, una plataforma de cribado virtual basada en estructuras desarrollada internamente que aprovecha una de las plataformas de supercomputación e inteligencia artificial más potentes del mundo. En la actualidad, Dompé cuenta con más de 800 empleados en todo el mundo y mantiene un centro de operaciones comerciales en Estados Unidos en la zona de la bahía de San Francisco, así como una presencia de I+D en Boston.

Declaraciones de futuro

Esta nota de prensa hace referencia a cierta información que puede no coincidir con los resultados futuros esperados. Dompé cree firmemente en la solidez y razonabilidad de los conceptos expresados. Sin embargo, algunas de las informaciones están sujetas a un cierto grado de indeterminación en relación con sus actividades de investigación y desarrollo y con las verificaciones necesarias que deben realizar los organismos reguladores. Por lo tanto, a día de hoy, Dompé no puede garantizar que los resultados esperados sean coherentes con la información facilitada.

^1. Science Advances - The SARS-CoV-2 spike protein binds and modulates estrogen receptors - eadd4150 (2022) 30 de noviembre de 2022 - https://www.science.org/journal/sciadv.
^2. Wilcox et al. Sex Differences in Thrombosis and Mortality in Patients Hospitalized for COVID-19, Am J Cardiol. 1 de mayo de 2022; 170: 112–117, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8908016/.
^3. El consorcio Exscalate4Cov (www.exscalate4cov.eu), apoyado por el programa Horizonte 2020 de la UE para la investigación y la innovación, fue coordinado por Dompé farmaceutici, y compuesto por 18 instituciones miembros de siete países europeos: Politécnico de Milán (Dept. de Electrónica, Información y Bioingeniería), Consorzio Interuniversitario CINECA(Supercomputing Innovation and Applications), Università degli Studi di Milano (Departamento de Ciencias Farmacéuticas), International Institute of Molecular and Cell Biology in Warsaw (Varsovia, Polonia), KU Leuven, Elettra Sincrotrone Trieste, Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology, BSC Barcelona Supercomputing Centre, Forschungszentrum Jülich, Università Federico II di Napoli, Università degli Studi di Cagliari, SIB Swiss Institute of Bioinformatics, KTH Royal Institute of Technology (Department of Applied Physics), Associazione Big Data, Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN), Istituto nazionale per le malattie infettive Lazzaro Spallanzani y Chelonia Applied Science. En la Liga E4C participaron: ENI, SAS, Alfasigma, CFEL Center for Free-Electron Laser Science, MMV Medicines for Malaria Ventures, Esteve Pharmaceutical, University of Basel Biozentrum, University of Basel Innovation Office, University of Basel Department of Pharmaceutical Sciences, D-wave, Pierre fabre, Greenpharma, Universidad de Sheffield - Sheffield Institute for Translational Neuroscience - SITraN, Dassault Systemes- Biovia, Institute of Food Science Research, CECAM Centre Européen de Calcul Atomique et Moleculaire, Nanome, Esteco, IT4Innovation, Università degli Studi della Tuscia, Sofia University "St. Kl. Ohridski", Facultad de Física, Instituto Cochin.
^4. EXaSCale smArt pLatform Against paThogEns for Corona Virus / Grant agreement ID: 101003551 https://cordis.europa.eu/project/id/101003551.
^5.https://leonardo-supercomputer.cineca.eu/.
^6. Silvia Barbieri et al. - Relevance of the viral Spike protein/cellular Estrogen Receptor-a interaction for endothelial-based coagulopathy induced by SARS-CoV-2; BioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.10.04.510657.
^7. Allegretti, M. et al. Repurposing the estrogen receptor modulator raloxifene to treat SARS-CoV-2 370 infection. Cell Death Differ. 29, 156-166 (2022). 371.