Phase-III-Ergebnisse zu Lenvatinib zeigen signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom: Publikation in NEJM

HATFIELD, England, February 13, 2015 /PRNewswire/ --

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NEJM veröffentlicht  erstmalig  Phase-III-Studiendaten zu einer systemischen Therapie beim Schilddrüsenkarzinom 

Zulassungsrelevante Ergebnisse der Phase-III-Studie SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) zu Lenvatinib (E7080) bei der Behandlung des radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (RR-DTC) zeigen, dass Lenvatinib das progressionsfreie Überleben (PFS) statistisch signifikant um einen medianen Zeitraum von 14,7 Monaten (Hazard-Ratio (HR) = 0,21, [99%-KI, 0,14-0,31]; p < 0,001) verlängert.^[1] Weitere Resultate der Studie, die heute im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht wurden, zeigen, dass Lenvatinib im Vergleich zu Placebo auch die Ansprechrate bei Patienten mit radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom verbessert (64,8 % vs. 1,5 %).^[1]

"Lenvatinib hat das Potenzial, eine wichtige neue Behandlungsoption für diese seltene, schwer zu behandelnde und aggressive Form des Schilddrüsenkarzinoms zu werden. Die im NEJM publizierten Phase-III-Ergebnisse belegen dieses Potenzial und sind ein guter Indikator dafür, welchen Nutzen Lenvatinib den Patienten mit radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom bieten kann," so der leitende Forscher Professor Dr. Martin Schlumberger vom Institut Gustave Roussy, Universität Paris Sud in Paris (Frankreich).

Die Zulassungsstudie SELECT ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie für Patienten mit progredientem radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom (n = 392).^[1] Die Ergebnisse zeigen mit Lenvatinib ein im Vergleich zu Placebo signifikant verlängertes PFS (im Median 18,3 Monate vs. 3,6 Monate; Hazard-Ratio [HR] = 0,21; 99%-Konfidenzintervall 0,14-0,31; P < 0,001). Lenvatinib verbessert darüber hinaus im Vergleich zu Placebo die Ansprechrate signifikant (64,8 % vs. 1,5 %; P < 0,001). Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von Lenvatinib (> 40 %, alle Schweregrade) waren Bluthochdruck (67,8 %), Diarrhöe (59,4 %), Fatigue/Asthenie (59,0 %), verminderter Appetit (50,2 %), Gewichtsverlust (46,4 %) und Übelkeit (41,0 %). Die unerwünschten Ereignisse wurden durch Dosisreduktion und Standardinterventionen behandelt; sie traten unter Lenvatinib häufiger auf und es gab sechs (2,3 %) behandlungsbedingte Todesfälle.^[1]

Das differenzierte Schilddrüsenkarzinom ist die häufigste Form des Schilddrüsenkarzinoms und macht etwa 90 % aller Fälle von Schilddrüsenkrebs aus.^[2] Zurzeit gibt es nur wenige wirksame Therapien für das radiojod-refraktäre differenzierte Schilddrüsenkarzinom in Europa. Lenvatinib ist ein oraler molekular-zielgerichteter Wirkstoff, der selektiv die Aktivität einer Reihe verschiedener Moleküle inhibiert, u. a. der Vascular Endothelial Growth Factor-Rezeptoren (VEGFR), der Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR), des Platelet-Derived Growth Factor-Rezeptors (PDGFR) alpha sowie der Rezeptoren RET und KIT. Lenvatinib hemmt gleichzeitig VEGFR, FGFR sowie RET, die insbesondere an der Tumorangiogenese und -proliferation beim Schilddrüsenkarzinom beteiligt sind. Dies macht Lenvatinib möglicherweise zum ersten TKI, der gleichzeitig die Kinaseaktivität von FGFR1-4 sowie von VEGFR1-3 hemmt.^[3],[4],[5]  Darüber hinaus wurde durch röntgenkristallografische Strukturanalyse bestätigt, dass Lenvatinib die erste Substanz ist, die über einen neuen Modus (Typ V) an den VEGFR2 bindet. Kinetischen Analysen zufolge hemmt Lenvatinib die Kinaseaktivität dieses Rezeptors schnell und wirksam.^[6]

Entdeckt und entwickelt wurde Lenvatinib von Eisai, am 31. Juli 2014 erfolgte die Zulassung zum beschleunigten Prüfverfahren durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und am 18. August 2014 wurden die Antragsunterlagen eingereicht. Im April 2013 wurde Lenvatinib von der Europäischen Kommission der Status eines Arzneimittels für seltene Leiden (Orphan Drug Designation, ODD) für die Behandlung des radiojod-refraktären follikulären und des papillären Schilddrüsenkarzinoms erteilt.

Die Entwicklung von Lenvatinib unterstreicht Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, innovative Lösungen zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten und zum Schutz der Gesundheit von Menschen auf der ganzen Welt bereitzustellen. Eisai engagiert sich in der Onkologie und unterstützt die medizinischen Bedürfnissen von Patienten und deren Angehörigen indem innovative Produkte in therapeutischen Bereichen angeboten werden, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht.

Hinweise für die Redaktion  

Lenvatinib (E7080) 

Der von Eisai erforschte und entwickelte Wirkstoff Lenvatinib ist ein oraler Inhibitor molekular-zielgeriichteter Wirkstoff,  der selektiv die Aktivität einer Reihe verschiedener Moleküle inhibiert, u. a. die Aktivität der Vascular Endothelial Growth Factor-Rezeptoren (VEGFR), der Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR), des Platelet-Derived Growth Factor-Rezeptors (PDGFR) alpha sowie die Aktivität der Rezeptoren RET und KIT. Lenvatinib hemmt gleichzeitig VEGFR, FGFR sowie RET, die insbesondere an der Tumorangiogenese und -proliferation beim Schilddrüsenkarzinom beteiligt sind.^[7],[8] Dies macht Lenvatinib möglicherweise zum ersten TKI, der gleichzeitig die Kinaseaktivität von FGFR1-4 sowie von VEGFR1-3 hemmt. Derzeit wird das Präparat zur Behandlung von Schilddrüsen-, Leberzelltumoren (Phase 3), zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Phase 2) und anderen soliden Tumortypen untersucht.

Der neue Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib^[6]

Die Kinaseinhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinasehemmer sind entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und wirksam inhibiert, was, so wird vermutet, eine Folge des neuen Bindungsmodus sein könnte.

Über die SELECT-Studie^[1]

Bei der Studie SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich der einmal täglichen peroralen Anwendung von Lenvatinib (24 mg) mit Placebo in Hinblick auf das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit RR-DTC und radiologisch belegter Tumorprogression innerhalb der letzten 13 Monate. In die Studie wurden 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord- und Südamerika und Asien aufgenommen. Sie wurde von Eisai in Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt.

Die Studienteilnehmer wurden nach Lebensalter (≤ 65, > 65 Jahre), Region sowie dem Kriterium "maximal 1 vorangegangene gegen VEGFR gerichtete Therapie" stratifiziert und im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Lenvatinib oder ein Placebo zu erhalten (24 mg/Tag, 28-Tage-Zyklus). Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß einer unabhängigen radiologischen Beurteilung. Die sekundären Endpunkte der Studie waren die Gesamtremissionsrate (overall response rate, ORR), das Gesamtüberleben (OS) und die Verträglichkeit.

Die fünf häufigsten unerwünschten Ereignisse beliebigen Schweregrades in Zusammenhang mit der Anwendung von Lenvatinib waren Bluthochdruck (67,8 %), Durchfall (59,4 %), verminderter Appetit (50,2 %), Gewichtsverlust (46,4 %) und Übelkeit (41,0 %). Folgende unerwünschte Ereignisse ≥Grad 3 (Common Terminology Criteria of Adverse Events, CTCAE) traten auf: Bluthochdruck (41,8 %), Proteinurie (10,0 %), Gewichtsverlust (9,6 %), Durchfall (8,0 %) und verminderter Appetit (5,4 %).

Neue Subgruppenanalysen, die bei der Jahrestagung der European Thyroid Association im September 2014 vorgestellt wurden, zeigten auf, dass Lenvatinib auch in allen vordefinierten Subgruppen von Patienten mit progressivem radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom einen PFS-Vorteil bot. Insbesondere war der PFS-Vorteil bei 195 Patienten mit progressivem radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom in Europa (Lenvatinib n = 131; Placebo n = 64) vergleichbar mit dem PFS in der gesamten Studienpopulation (HR = 0,24, [95 %-KI 0,16-0,35]).^[9] Das mediane PFS betrug unter Lenvatinib 18,7 Monate und unter Placebo 3,7 Monate.

Über Schilddrüsenkrebs 

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein bösartiger Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.^[10] Er tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf, zumeist im Alter zwischen 40 und 50 Jahren.^[8]  Schilddrüsenkrebs ist die häufigste maligne Erkrankung des endokrinen Systems, und den weltweiten Zahlen zufolge hat seine Inzidenz in den letzten 50 Jahren stark zugenommen.^[11]Alleine in Europa wurden im Jahr 2012 knapp 63.000 Fälle von Schilddrüsenkrebs diagnostiziert.^[11]

Papilläre und follikuläre (einschließlich Hürthle-Zell-Karzinom) Schilddrüsenkarzinome sind die am häufigsten auftretenden Formen.^[2] Sie werden als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) eingestuft und machen etwa 90 Prozent aller Fälle aus.^[12] Die verbleibenden Fälle werden entweder als medullär (5-7 % der Fälle) oder anaplastisch (1-2 % der Fälle) klassifiziert.Während die meisten dieser Krebsarten chirurgisch und mit Radiojodtherapie heilbar sind, ist die Prognose für Patienten, die auf die Behandlung nicht ansprechen, schlecht.^[13] Für diese schwer zu behandelnde, lebensbedrohliche und behandlungsrefraktäre Form von Schilddrüsenkrebs gibt es nur begrenzte Behandlungsoptionen.^[14]

Eisai in der Onkologie 

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns für sinnvolle Innovationen in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns die Möglichkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung global durchführen zu können sowie kleine Moleküle, therapeutische Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende Wirkstoffe für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen zu entwickeln.

Über Eisai Co., Ltd. 

Eisai ist führendes weltweit operierendes, forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global operierendes pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com.

Job-Code: Lenvatinib-UK0044d
Erstelldatum: Februar 2015

Literatur 

1. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2014. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: February 2015
2. Cooper DS et al. Thyroid. 2009;19(11):1167-1214
3. Interne Daten, Eisai.Co.Ltd.
4. Zuccotto F et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 2681-2694.
5. Liao et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50;3:409-422
6. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett.; 2015, 6, 89-94
7. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65
8. Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-71
9. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.
10. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 Accessed: February 2015
11. Brito J et al. BMJ 2013; 347
12. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org Accessed: February 2015
13. Gild M et al. Multikinase inhibitors: a new option for the treatment of thyroid cancer. Nature Reviews Endocrinology. 2011; 7: 617-624
14. Bible K, et al. Lancet Oncology 2010;11(10):962-972