Новые доклинические данные свидетельствуют в пользу того, что комбинация ленватиниба и эверолимуса позволяет достичь более высокой противоопухолевой активности, чем использование любого из этих препаратов отдельно при раке почки

Хатфилд, Англия, April 19, 2016 /PRNewswire/ --

ТОЛЬКО ДЛЯ ЕВРОПЕЙСКИХ СМИ: НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕНО ДЛЯ СМИ ШВЕЙЦАРИИ И АВСТРИИ 

Данные, представленные на ежегодном собрании Американской ассоциации по научным исследованиям в области онкологии, подтверждают значительные комбинированные эффектыи возможный механизм действия комбинации ленватиниба и эверолимуса 

В рамках доклинического исследования применения комбинации препаратов ленватиниб и эверолимус^[1] на моделях эндотелиальных клеток человека продемонстрировано усиление ингибирования процессов опухолевого ангиогенеза, контролируемых факторами роста эндотелия сосудов (VEGF) и факторами роста фибробластов (FGF), по сравнению с применением каждого из препаратов в отдельности. Комбинация препаратов также обеспечивает более выраженное ингибирование фактора роста фибробластов FGF (bFGF) по сравнению с другими ингибиторами тирозинкиназных рецепторов VEGFR2 (ИТК). Данный результат - один из целого ряда тезисов, связанных с ленватинибом, представленных на этой неделе в рамках ежегодного собрания Американской ассоциации по научным исследованиям в области онкологии (ACCR) 2016 года в Новом Орлеане, США.

«По всей видимости, ленватиниб и эверолимус при совместном применении оказывают значительный комбинированный эффект, включая синергическое антиангиогенное и антипролиферативное воздействие на эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC). Это происходит в связи с тем, что оба препарата одновременно ингибируют VEGFR-TK/FGFR-TK и мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR). При использовании доклинических моделей в этом исследовании оценивалось ингибирование молекулярных факторов, ассоциируемых с образованием новых кровеносных сосудов, необходимых для роста опухоли, и факторов, отвечающих за быстрый рост раковых клеток. В исследовании оценивалась возможная механистическая база комбинирования этих двух препаратов, которая, мы надеемся, поможет понять наблюдаемое возрастающее клиническое преимущество», - прокомментировал д-р Такаши Ова, руководитель отдела по созданию лекарственных препаратов онкологического подразделения компании  Eisai Co., Ltd.

Ленватиниб зарегистрирован для лечения прогрессирующего местно-распространенного или метастатического дифференцированного рака щитовидной железы (папиллярного, фолликулярного или рака из клеток Гюртле), резистентного к терапии радиоактивным йодом.^[2] Ленватиниб представляет собой пероральный мультитаргетный ингибитор рецепторов тирозинкиназ (ИТК), который селективно подавляет их активность на уровне рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), рецепторов фактора роста фибробластов (FGF) FGFR1, 2, 3, и 4, рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGF) PDGFRα, KIT и RET.

Результаты проведенного недавно исследования фазы II показали, что терапия с использованием комбинации ленватиниба и эверолимуса значительно увеличивает показатель выживаемости без прогрессирования пациентов с неоперабельной почечно-клеточной карциномой (ПКК) по сравнению с монотерапией данными препаратами. У пациентов, получавших комбинацию этих препаратов, медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составляла 14,6 месяцев по сравнению с 5,5 месяцами для пациентов, получавших только эверолимус (HR 0,40; 95 % CI: 0,24−0,68; p<0,001).[3]

Повышенная эффективность комбинации ленватиниба с эверолимусом подтверждена во втором исследовании, представленном в рамках совещания специалистов ACCR.^[3] Исследование проводилось с применением клеточных моделей ПКК (перенос ткани или клеток одного вида на ткань или клетки отличного вида). Результаты показывают, что ленватиниб в сочетании с эверолимусом оказывает выраженный противоопухолевый эффект благодаря мощному антиангиогенному воздействию ленватиниба и прямому противоопухолевому действию эверолимуса. Анализ экспрессии генов также свидетельствует в пользу этого механизма действия в данной модели, например, монотерапия ленватинибом приводит к изменению регуляции генов, отвечающих за клеточную гипоксию, при этом эверолимус подавляет гены, отвечающие за опухолевую пролиферацию.

«Эти доклинические данные демонстрируют продолжающийся поиск молекул, которые будут использоваться в клинической практике и помогут пациентам с такими заболеваниями, ограничивающим продолжительность жизни, как рак почки. Нас воодушевили полученные результаты, ведь они подтверждают наше заявление в отношении выдачи регистрационного удостоверения, что позволит использовать данную комбинацию препаратов при лечении пациентов с диагнозом рак почки», - сообщил Гэри Хендлер, президент и коммерческий директор глобального онкологического подразделения компании Eisai, главный исполнительный директор компании Eisai в регионе EMEA.

В январе 2016 года, компания Eisai подала заявление на выдачу регистрационного удостоверения в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) на применение ленватиниба в комбинации с эверолимусом для лечения распространенной ПКК у пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами VEGF. Аналогичная заявка также уже представлена в Управление администрации США по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств. В Европе ленватиниб уже прошел оценку в рамках ускоренной процедуры ЕМА по поводу лечения распространенной ПКК в октябре 2015 года.

Компания Eisai разрабатывает и производит инновационные онкологические препараты, что может изменить ситуацию в лучшую сторону и повлиять на жизнь пациентов и их семей. Миссия компании Eisai - уделять основное внимание пациентам и их близким и повышать эффективность здравоохранения, что соответствует ориентированному на человека подходу к здравоохранению (human health care, hhc).

Примечания для редакторов  

Ленватиниб  

Ленватиниб зарегистрирован для лечения прогрессирующего местно-распространенного или метастатического дифференцированного (папиллярного, фолликулярного, рака из клеток Гюртле) рака щитовидной железы (РЩЖ), резистентного к терапии радиоактивным йодом.^[2]

Ленватиниб был одобрен для лечения резистентного рака щитовидной железы в Соединенных Штатах, Швейцарии, Европе, Южной Корее и Японии, России, а в Канаде, Сингапуре, Австралии и Бразилии поданы заявления на его регистрацию. В Японии препарат получил статус орфанного для лечения рака щитовидной железы , в Соединенных Штатах - для лечения фолликулярного, медуллярного, анапластического и метастатического или местно-распространенного папиллярного РЩЖ, в Европе - для лечения фолликулярного и папиллярного РЩЖ.

Новый режим взаимодействия ленватиниба с рецепторами ТК (Тип V)^[4],[5] 

Ингибиторы киназы подразделяются на несколько типов (от I до V) в зависимости от участка связывания с рецепторами и конформации целевой киназы в данном комплексе. Большинство зарегистрированных на данный момент препаратов класса ИТК относятся I или II типу. В соответствии с рентгеноструктурным анализом кристаллической структуры препарата, ленватиниб характеризуется иным, новым типом связывания с рецепторами, отличным от других ИТК (тип V). Кроме того, с помощью кинетического анализа было подтверждено, что ленватиниб быстро и выраженно ингибирует активность ТК, что как предполагается связано с его новым механизмом взаимодействия с рецепторами.^[6]

О препарате эверолимус 

Эверолимус - препарат, зарегистрированный в России по нескольким показаниям, в том числе для лечения распространенной ПКК. В соответствии с рекомендациями NCCN по раку почки препарат рекомендован для 2-ой линии терапии неоперабельных распространенных или метастатических ПКК.

Этот метод лечения называется угнетением сигнальных путей. Угнетение сигнальных путей останавливает сигналы внутри клеток, которые вызывают рост и деление. Эверолимус останавливает работу определенного белка, называемого mTOR. mTOR контролирует другие белки, которые вызывают рост раковых клеток. Таким образом, эверолимус помогает остановить развитие рака или может его замедлить.^[7]

О распространенной почечно-клеточной карциноме 

ПКР представляет собой злокачественное новообразование из выстилки проксимальных извитых канальцев. Эти очень тонкие канальцы служат для фильтрования крови и удаления отходов. Данная форма рака также развивается в кортикальных собирательных трубках. Единственные опухоли почки, не относящиеся к ПКР - это опухоли почечной лоханки и мочеточников.^[8]

Стандартным методом лечения при метастатическом и неоперабельном распространенном раке почки является таргетная терапия. На сегодняшний день рак почки остается заболеванием с ограниченным количеством опций для лечения.[10]

О компании Eisai 

Компания Eisai - ведущая мировая компания, занимающаяся исследованиями и разработкой в области фармацевтики, главный офис находится в Японии. Наша миссия - уделять основное внимание пациентам и их близким, повышать эффективность здравоохранения. Мы называем это нашим ориентированным на человека подходом к здравоохранению (human health care, hhc). Имея в штате более 10 000 сотрудников по всему миру, работающих в научно-исследовательских отделах, на производственных предприятиях и в маркетинговых дочерних структурах, компания Eisai старается реализовывать подход «hhc» путем создания инновационных продуктов в различных терапевтических областях, которые характеризуются большим количеством нерешенных медицинских вопросов, в том числе, в онкологии и неврологии.

Миссия компании Eisai, как глобальной фармацевтической компании, распространяется на пациентов по всему миру и реализуется через инвестиции и участие в партнерских инициативах, ориентированных на  увеличение доступности лекарственных препаратов.

Дополнительная информация о компании Eisai. доступна на сайте http://www.eisai.com. 

Описание исследований, представленных на ACCR 

Мицухаси и др. Автореферат № 3262  

• Влияние ленватиниба, эверолимуса и их комбинации на VEGF- и bFGF-активированные внутриклеточные сигнальные пути проанализировано на эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC) с помощью вестерн-блоттинга. Комбинированное действие ленватиниба и эверолимуса на VEGF- и bFGF-индуцированную пролиферацию или формирование трубки HUVEC изучалось с помощью показателя аддитивности [CI]).
• Противоопухолевая активность исследовалась на моделях KP-1/VEGF и KP-1/FGF, при этом наблюдалось увеличение VEGF- или FGF-индуцированного ангиогенеза и роста опухоли у мышей, связанное со гиперэкспрессией VEGF или FGF в панкреатических опухолевых клетках KP-1 человека.
• Ленватиниб ингибирует VEGF или bFGF-опосредованное фосфорилирование ERK1/2 (Thr202/Tyr204), S6K (Thr389) и S6K (THR 421/Ser 424) и S6 (Ser235/Ser 236), что указывает на ингибирование как пути МАРK, так и пути mTOR-S6K-S6.
• Эверолимус ингибирует фосфорилирование S6K (Thr389), S6K (Thr421/Ser424) и S6 (Ser235/Ser236), но не ERK1/2.
• Комбинация препаратов продемонстрировала более выраженное ингибирование фосфорилирования S6K (Thr421/Ser424) и S6 (Ser235/Ser236), чем каждый из препаратов в отдельности.
• Ингибирующая активность комбинации в нескольких молярных соотношениях была в основном аддитивна для VEGF-опосредованной пролиферации (CI: 0,799-1,167) и в основном синергической для bFGF-опосредованного формирования трубки (CI: 0,469-0,741). В моделях ксенотрансплантатов KP-1/VEGF и KP-1/FGF ленватиниб и эверолимус, а также их комбинация (п/о, 1 р. в сут. в течение 14 дней) значительно подавляли рост опухоли по сравнению с плацебо.
• Кроме того, сочетание ленватиниба (7,5 мг/кг) и эверолимуса (15 мг/кг) продемонстрировало значительно большую противоопухолевую активность, чем более высокие дозы любого из препаратов ленватиниб (10 мг/кг) и эверолимус (30 мг/кг) при использовании в режиме монотерапии.
• Вертикальное ингибирование проангиогенных сигнальных путей ленватинибом (через рецепторы TK) и эверолимусом (mTOR) может способствовать усилению антиангиогенной активности комбинации через двойное таргетное воздействие на пути mTOR-S6K-S6.

Адати И. и др. - Автореферат № 3264 

• Исследование противоопухолевой активности перорального использования ленватиниба (10 мг/кг), эверолимуса (30 мг/кг), а также комбинации ленватиниба и эверолимуса в течение 1 или 2 недель на двух ксенотрансплантатных моделях ПКК человека (А-498 и Caki-1). Противоопухолевая пролиферация и антиангиогенные эффекты оценивались с помощью иммуногистохимического анализа с использованием анти-Ki67 антител и анти-CD31 антител, соответственно. Индукция апоптоза определялась с помощью анализа TUNEL (терминальное дезоксиуридиновое мечение концов) - способа обнаружения фрагментации ДНК путем маркировки концевых нуклеиновых кислот. Также был выяснен профиль экспрессии генов образцов опухолей с помощью микроматричного анализа.
• В моделях ксенотрансплантата А-498 и Caki-1 противоопухолевая активность комбинации ленватиниба и эверолимуса была выше, чем у любого из этих препаратов в отдельности. Сочетание препаратов вызвало регрессию опухоли и не приводило к значительному снижению массы тела. Анализ ИГХ на модели A-498 показал снижение плотности микрососудов в группе ленватиниба и в группе комбинированной терапии, а также снижение доли пролиферирующих клеток в группе, получавшей эверолимус, и в группе, получавшей комбинированную терапию. В анализе TUNEL наблюдалась значительная индукция апоптоза в группе комбинированного лечения. Анализ профиля экспрессии генов в ксенотрансплантатах опухолей А-498 также поддержал эти результаты: прием ленватиниба отдельно активировал гены, связанные с гипоксией, а эверолимус подавлял гены, связанные с пролиферацией. Сочетание двух препаратов индуцировало усиление изменений экспрессии генов, вызываемых каждым препаратом в отдельности.

Список источников  

1. Mitsuhashi K, et al. Effects of lenvatinib mesilate in combination with everolimus on VEGF and FGF-driven angiogenesis and tumor growth. ACCR 2016; №3262

2. SPC Lenvima. Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 . Accessed: March 2016

3. Adachi Y, et al. Lenvatinib in Combination with Everolimus Demonstrated Enhanced Antiangiogenesis and Antitumor Activity in Human RCC Xenograft Models. ACCR 2016; №3264

4. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

5. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1-6

6. SPC Afinitor. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001038/WC500022814.pdf Accessed: April 2016

7. Cancer Research UK. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment/cancer-drugs/everolimus . Accessed: March 2016

8. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidney-treatment-pdq . Accessed: March 2016