Servier anuncia datos de primera línea positivos del estudio global en fase 3 de TIBSOVO® (comprimidos de ivosidenib) en combinación con azacitidina en pacientes con leucemia mieloide aguda con mutación en el gen IDH1 sin tratamiento previo

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PARÍS y BOSTON, 4 de agosto de 2021 /PRNewswire/ -- Servier, una empresa farmacéutica de alcance global, anunció hoy que AGILE, el estudio global doble ciego en fase 3 controlado con placebo de TIBSOVO (comprimidos de ivosidenib) en combinación con quimioterapia con azacitidina en adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) no tratada previamente, cumplió con su criterio de valoración principal de supervivencia libre de eventos (SLE)^1,2. El tratamiento con TIBSOVO en combinación con azacitidina en comparación con el de azacitidina combinada con placebo demostró una mejora estadísticamente significativa en el criterio de supervivencia libre de eventos. Además, el ensayo cumplió todos sus criterios de valoración secundarios clave, incluidas la tasa de remisión completa (tasa de RC), supervivencia global (SG), remisión completa y remisión completa con tasa de recuperación hematológica parcial (tasa CRh) y tasa de respuesta objetiva (RO). El perfil de seguridad de TIBSOVO en combinación con azacitidina concordó con los datos publicados anteriormente. El estudio interrumpió recientemente las inscripciones debido a la recomendación del Comité Independiente de Monitoreo de Datos (IDMC), ya que se observó una diferencia de importancia clínica entre los grupos de tratamiento.

"Los resultados del estudio AGILE representan un gran avance y serán buenas noticias para los pacientes de leucemia mieloide aguda con mutación en el gen IDH1", sostuvo Claude Bertrand, vicepresidente ejecutivo de I+D de Servier Group. "Esperamos compartir los resultados de este estudio con la comunidad médica y las autoridades reguladoras de todo el mundo".

En un futuro congreso médico, se presentará un análisis completo del ensayo AGILE.

"La leucemia mieloide aguda tiene un mal pronóstico, especialmente para los pacientes recientemente diagnosticados que no son elegibles para quimioterapia intensiva", afirmó Susan Pandya, doctora en medicina, vicepresidenta de Desarrollo Clínico de Servier Pharmaceuticals. "La monoterapia TIBSOVO ha sido fundamental para transformar los resultados en pacientes adultos con LMA refractaria recientemente diagnosticada o recidivada que alberga una mutación en el gen IDH1. Estos resultados prometedores del estudio AGILE apoyan el beneficio añadido de inhibir la enzima mutante IDH1 en combinación con la quimioterapia estándar en el nuevo escenario de no elegibilidad de quimioterapia intensiva para los recién diagnosticados. Esperamos presentar los resultados completos del ensayo AGILE para mostrar cómo TIBSOVO en combinación con azacitidina puede mejorar los resultados en pacientes sin tratamiento previo con leucemia mieloide aguda con mutación en el gen IDH1".

TIBSOVO^* está aprobado actualmente en los Estados Unidos como monoterapia para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria con mutación del gen IDH1 y para adultos con LMA con mutación en el gen IDH1 recientemente diagnosticada que tienen ≥75 años o que presentan comorbilidades que impiden el uso de quimioterapia intensiva de inducción. Recientemente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aceptó la solicitud complementaria de nuevo medicamento (sNDA) de Servier para TIBSOVO como tratamiento potencial para pacientes con colangiocarcinoma con mutación en el gen IDH1. La FDA concedió revisión prioritaria a la solicitud complementaria de nuevo medicamento.

Acerca del ensayo en fase 3 AGILE
El ensayo AGILE es un ensayo clínico global en fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de TIBSOVO combinado con azacitidina en comparación con placebo combinado con azacitidina en pacientes con LMA recientemente diagnosticada que no son elegibles para quimioterapia intensiva. El criterio de valoración principal del estudio es la supervivencia libre de eventos (SLE), definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el fracaso del tratamiento, la recaída tras remisión o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. El fracaso del tratamiento se define como la imposibilidad de lograr la remisión completa (RC) antes de la semana 24.

Otros criterios de valoración secundarios clave fueron la tasa de remisión completa (tasa de RC), definida como la proporción de participantes que logran una RC; la supervivencia general (SG), definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa; RC y remisión completa con tasa de recuperación hematológica parcial (CRh), definida como la proporción de participantes que logran una RC o CRh; y tasa de respuesta objetiva (RO), definida como la tasa de RC, RC con recuperación hematológica incompleta (CRi) (incluida RC con recuperación plaquetaria incompleta [CRp]), remisión parcial (RP) y estado morfológico libre de leucemia (MLFS).

Acerca de la leucemia mieloide aguda
La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer en la sangre y la médula ósea caracterizado por la rápida progresión de la enfermedad. Es la leucemia aguda más común en adultos, con aproximadamente 20.000 nuevos casos en los Estados Unidos y 43.000 casos en Europa cada año^3,4. La mayoría de los pacientes con LMA eventualmente recidivan. La LMA recidivante o refractaria tiene un mal pronóstico⁵. La supervivencia a cinco años es de aproximadamente el 27 %³. Para el 6-10 % de los pacientes con LMA, la enzima mutada IDH1 bloquea la diferenciación normal de las células madre sanguíneas, contribuyendo a la génesis de la leucemia aguda⁶.

Acerca de Servier Pharmaceuticals
Servier Pharmaceuticals LLC es una empresa en etapa comercial apasionada por la innovación y la mejora de las vidas de los pacientes, sus familias y sus cuidadores. Servier, una empresa privada, tiene la libertad única de dedicar su tiempo y energía a poner en primer lugar a aquellos que requieren nuestro tratamiento y cuidado, con un crecimiento a futuro impulsado por la innovación en áreas de necesidad médica insatisfecha.

Como líder creciente en oncología, Servier está comprometida a encontrar soluciones que aborden los desafíos actuales. La cartera de medicamentos oncológicos innovadores de la empresa está diseñada para ofrecer más tratamientos que salvan vidas a un mayor número de pacientes en todo el espectro de enfermedades y en una variedad de tipos de tumores. 

Servier cree que la cocreación es fundamental para impulsar la innovación y concreta activamente alianzas, adquisiciones, acuerdos de licencias y asociaciones que ofrecen soluciones y aceleran el acceso a los tratamientos. Con vasta experiencia comercial, alcance global, experiencia científica y compromiso con la excelencia clínica, Servier Pharmaceuticals se dedica a llevar la promesa del mañana a los pacientes que atiende.

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Acerca del Grupo Servier
Servier es un grupo farmacéutico global regido por una fundación. Con una sólida presencia internacional en 150 países y un ingreso total de 4.700 millones de euros en 2020, Servier emplea a 22.500 personas en todo el mundo. Servier es un grupo independiente que invierte más del 20 % de sus ingresos de marca en investigación y desarrollo cada año. Para acelerar la innovación terapéutica en beneficio de los pacientes, el Grupo está comprometido a realizar innovación abierta y colaborativa con socios académicos, grupos farmacéuticos y empresas de biotecnología. También integra la voz del paciente en el centro de sus actividades.

La ambición del Grupo Servier, líder en cardiología, es convertirse en un actor reconocido e innovador en el campo de la oncología. Su crecimiento se basa en un compromiso sostenido con las enfermedades cardiovasculares y metabólicas, la oncología, la neurociencia y las enfermedades inmunoinflamatorias. Para promover el acceso a la atención médica para todos, el Grupo Servier también ofrece una variedad de medicamentos genéricos de calidad que cubren la mayoría de las patologías.

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Las estimaciones, estrategias y opiniones expresadas en este documento se basan en datos e información pasados o actuales y están sujetas a modificaciones sin previo aviso.

Acerca de TIBSOVO^® (comprimidos de ivosidenib)

TIBSOVO® está indicado para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) con una mutación susceptible de isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) detectada mediante una prueba aprobada por la FDA en:

• Pacientes adultos con LMA recientemente diagnosticada que tienen ≥75 años o comorbilidades que impiden el uso de quimioterapia de inducción intensiva.
• Pacientes adultos con LMA recidivante o refractaria.

INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD

ADVERTENCIA: SÍNDROME DE DIFERENCIACIÓN

Los pacientes tratados con TIBSOVO han experimentado síntomas de síndrome de diferenciación, que pueden resultar fatales si no se tratan. Los síntomas pueden incluir fiebre, disnea, hipoxia, infiltrados pulmonares, derrame pleural o pericárdico, aumento rápido de peso o edema periférico, hipotensión y disfunción hepática, renal o multiorgánica. Si se sospecha de síndrome de diferenciación, comience tratamiento con corticoides y monitorización hemodinámica hasta la resolución de los síntomas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Síndrome de diferenciación: vea el recuadro de ADVERTENCIA.  En el ensayo clínico, el 25 % (7/28) de los pacientes con LMA recientemente diagnosticada y el 19 % (34/179) de los pacientes con LMA recidivante o refractaria tratados con TIBSOVO experimentaron síndrome de diferenciación. El síndrome de diferenciación se asocia con una rápida proliferación y diferenciación de las células mieloides y puede ser fatal o potencialmente fatal si no se trata. Los síntomas del síndrome de diferenciación en los pacientes tratados con TIBSOVO incluyeron leucocitosis no infecciosa, edema periférico, pirexia, disnea, derrame pleural, hipotensión, hipoxia, edema pulmonar, neumonitis, derrame pericárdico, erupción cutánea, sobrecarga de líquidos, síndrome de lisis tumoral y aumento de la creatinina. De los 7 pacientes con LMA recientemente diagnosticada que experimentaron síndrome de diferenciación, 6 (86 %) se recuperaron. De los 34 pacientes con LMA recidivada o refractaria que experimentaron síndrome de diferenciación, 27 (79 %) se recuperaron después del tratamiento o después de la interrupción de la dosis de TIBSOVO. El síndrome de diferenciación se manifestó tan pronto como 1 día y hasta 3 meses después del inicio de la administración de TIBSOVO y se ha observado con o sin leucocitosis concomitante.

Si se sospecha de síndrome de diferenciación, inicie tratamiento con dexametasona de 10 mg intravenosa (IV) cada 12 horas (o una dosis equivalente de un corticoide oral o IV alternativo) y monitorización hemodinámica hasta la mejoría. Si se observa leucocitosis no infecciosa concomitante, inicie tratamiento con hidroxiurea o leucaféresis, según las indicaciones médicas. Reduzca los corticoides y la hidroxiurea después de la resolución de los síntomas y administre corticoides durante un mínimo de 3 días. Los síntomas del síndrome de diferenciación pueden reaparecer con la interrupción prematura del tratamiento con corticoides y/o hidroxiurea. Si persisten signos y/o síntomas graves durante más de 48 horas después del inicio del tratamiento con corticoides, interrumpa la administración de TIBSOVO hasta que los signos y los síntomas ya no sean graves.

Prolongación del intervalo QTc:  Los pacientes tratados con TIBSOVO pueden desarrollar prolongación del intervalo QT (QTc) y arritmias ventriculares. Un paciente presentó fibrilación ventricular atribuida a la administración de TIBSOVO. El uso concomitante de TIBSOVO con fármacos conocidos por prolongar el intervalo QTc (por ejemplo, medicamentos antiarrítmicos, fluoroquinolonas, antifúngicos triazoles, antagonistas del receptor 5-HT3) e inhibidores de CYP3A4 puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc. Realice monitoreo con electrocardiogramas (ECG) y electrolitos. En pacientes con síndrome de QTc largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva o anormalidades electrolíticas, o en aquellos que toman medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QTc, puede ser necesario realizar un monitoreo más frecuente.

Interrumpa la administración de TIBSOVO si el QTc aumenta a más de 480 ms y menos de 500 ms. Interrumpa y reduzca la administración de TIBSOVO si el QTc aumenta a más de 500 ms. Suspenda permanentemente la administración de TIBSOVO en pacientes que desarrollen una prolongación del intervalo QTc con signos o síntomas de arritmias potencialmente fatales.

Síndrome de Guillain-Barré:  El síndrome de Guillain-Barré se presentó en <1 % (2/258) de los pacientes con LMA tratados con TIBSOVO en el estudio clínico. Controle a los pacientes que toman TIBSOVO para detectar el inicio de nuevos signos o síntomas de neuropatía motora y/o sensorial como debilidad unilateral o bilateral, alteraciones sensoriales, parestesias o dificultad respiratoria. Suspenda permanentemente la administración de TIBSOVO en pacientes con diagnóstico de síndrome de Guillain-Barré.

REACCIONES ADVERSAS

• Las reacciones adversas más comunes, incluidas las alteraciones de laboratorio (≥20 %), fueron la disminución de la hemoglobina (60 %) , fatiga (43 %), artralgia (39 %), disminución de calcio (39 %), disminución de sodio (39 %), leucocitosis (38 %), diarrea (37 %), disminución de magnesio (36 %), edema (34 %), náuseas (33 %), disnea (32 %), aumento de ácido úrico (32 %), disminución de potasio (32 %), aumento de la fosfatasa alcalina (30 %), mucositis (28 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (27 %), disminución de la fosfatasa (25 %), prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (24 %), erupción cutánea (24 %), aumento de la creatinina (24 %), tos (23 %), disminución del apetito (22 %), mialgia (21 %), estreñimiento (20 %) y pirexia (20 %).
• En los pacientes con LMA recientemente diagnosticada,  las reacciones adversas de grado ≥3 más frecuentes (≥5 %) fueron fatiga (14 %) , síndrome de diferenciación (11 %), prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (11 %), diarrea (7 %), náuseas (7 %) y leucocitosis (7 %). Las reacciones adversas graves (≥5 %) fueron síndrome de diferenciación (18 %), prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (7 %) y fatiga (7 %). Hubo un caso de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).
• En los pacientes con LMA recidivante o refractaria,  las reacciones adversas de grado ≥3 más frecuentes (5 %) fueron síndrome de diferenciación (13 %), prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (10 %), disnea (9 %), leucocitosis (8 %) y síndrome de lisis tumoral (6 %). Las reacciones adversas graves (≥5 %) fueron síndrome de diferenciación (10 %), leucocitosis (10 %) y prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (7 %). Hubo un caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS

Inhibidores potentes o moderados de CYP3A4:  Reduzca la dosis de TIBSOVO con fuertes inhibidores de CYP3A4. Controle a los pacientes para detectar si hay un mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc.
Inductores potentes de CYP3A4: evite el uso concomitante con TIBSOVO.
Sustratos sensibles de CYP3A4: evite el uso concomitante con TIBSOVO.
Fármacos que prolongan el intervalo QTc: evite el uso concomitante con TIBSOVO. Si la administración concomitante es inevitable, controle a los pacientes para detectar si hay un mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc.

LACTANCIA
Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna humana y debido al potencial de que surjan reacciones adversas en los bebés amamantados, sugiera a las mujeres no amamantar durante el tratamiento con TIBSOVO y durante al menos un mes después de la última dosis.

Por favor, consulte la  información de prescripción completa , incluida la ADVERTENCIA en el recuadro.

Referencias

1. Datos en archivo. Servier. 30 de julio de 2021
2. ClinicalTrials.gov. Estudio de AG-120 (Ivosidenib) en comparación con placebo combinado con azacitidina en pacientes con leucemia mieloide aguda sin tratamiento previo con mutación en el gen IDH1 (AGILE). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248 . Última consulta: julio de 2021.
3. Programa de vigilancia, epidemiología y resultados finales del Instituto Nacional del Cáncer. Datos estadísticos del cáncer: leucemia mieloide aguda (LMA). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Última consulta: julio de 2021.
4. Sociedad Americana Contra el Cáncer Leucemia mieloide aguda (LMA). https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf . Consultado en julio de 2021.
5. Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
6. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386-98.

^* Servier tiene un acuerdo exclusivo de colaboración y licencia con CStone para el desarrollo y la comercialización de TIBSOVO (comprimidos de ivosidenib) en China continental, Taiwán, Hong Kong, Macao y Singapur.

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FUENTE Servier Pharmaceuticals

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