Un nuevo análisis revela datos importantes para pacientes con metástasis hepáticas de cáncer de colon primario del lado derecho

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Un análisis post-hoc de datos obtenidos en los estudios SIRFLOX y FOXFIRE Global realizado en 739 pacientes indica que la adición de SIRT con microesferas de resina SIR-Spheres® Y-90 dirigidas al hígado a la quimioterapia estándar de primera línea mFOLFOX6 para cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con extensión exclusivamente hepática o con predominancia hepática en pacientes con tumores primarios del lado derecho (RSP) llevó a un beneficio en la supervivencia global media estadística y clínicamente significativa de 4,9 meses (tasa de riesgo [HR]: 0,64 [95% CI: 0,46-0,89]; p=0,007). Esto se traduce en una reducción del 36% del riesgo de muerte en cualquier momento comparado con los pacientes que recibieron únicamente quimioterapia.^[1]

     (Logo: http://photos.prnewswire.com/prnh/20150119/724485 )

«Este hallazgo sorprendente y esencialmente inesperado puede traer nuevas esperanzas a los pacientes de mCRC con tumores exclusivamente hepáticos o predominantemente hepáticos que se han diseminado del lado derecho del intestino o colon. Estos cánceres son genética y estructuralmente distintos de los tumores que se inician en el lado izquierdo del colon. Los pacientes con tumores RSP tienen un peor pronóstico de supervivencia y menos opciones de tratamiento. No responden bien a terapias biológicas, tales como cetuximab o panitumumab,» declaró el Prof. Guy van Hazel, Profesor clínico de Medicina de la University of Western Australia, Perth, que presentó los nuevos datos en el 19^[º] Congreso Mundial de Cáncer Gastrointestinal (WCGC) de la Sociedad Europea de Oncología Médica en Barcelona.^[1]

Los nuevos datos son consistentes coincidiendo con un metaanálisis realizado en 2016 de 66 estudios que implican a más de 1,4 millones de pacientes de CRC, que encontró un impacto pronóstico significativo del sitio del tumor primario en la supervivencia global.^[2] En particular, los pacientes con mCRC de un tumor primario del lado izquierdo (LSP) tenían un riesgo de muerte un 27% menor en cualquier momento comparado con los pacientes con RSP (HR: 0,73; p<0,001).^[2] En este análisis, los pacientes con RSP representaron más de un tercio (35-38%) de los casos de mCRC.^[2]

«No habíamos definido la 'lateralidad' del tumor primario como objetivo primario formal en los estudios SIRFLOX y FOXFIRE Global, que diseñamos originalmente en el año 2005. En aquel momento, la comprensión científica de la ubicación del tumor como una variable potencialmente significativa en el manejo del CRC solo estaba empezando a surgir», explicó el Prof. van Hazel. «Sin embargo, teníamos un gran interés académico en el tema y fuimos suficientemente previsores para registrar la ubicación del tumor primario para cada paciente que reclutamos y examinar estos datos como variable secundaria independiente en nuestro plan estadístico.»

«No estábamos solos en nuestro inicial conservadurismo sobre el efecto de la situación del tumor en el cáncer colorrectal», anotó. «Solo fue en la reunión anual de la ASCO en 2016, por ejemplo, que el Prof. Alan Venook de la Universidad de California, San Francisco, quién declaró que, aunque estudios anteriores habían introducido la idea de que la localización del tumor pudiera afectar los resultados del tratamiento del cáncer colorrectal, 'el efecto que observamos en nuestro análisis retrospectivo del ensayo clínico en fase III CALGB/SWOG 80405 parece ser mucho mayor de lo esperado,' y podía cambiar el curso del manejo de la enfermedad,», añadió el Prof. van Hazel.^[3],[4]

«El debate científico sobre este tema debe continuar y continuará», dijo, «pero si la lateralidad del tumor primario divide efectivamente el cáncer colorrectal y sus metástasis en dos enfermedades muy distintas, entonces los paradigmas de tratamiento deben ser cuidadosamente reevaluados para asegurar los mejores resultados posibles del tratamiento para cada paciente. Nuestros hallazgos requieren una validación adicional y, en función de ésta, pueden apoyar la decisión de considerar un uso más temprano de SIRT para pacientes de mCRC con metástasis exclusivamente hepáticas o con predominancia hepática de tumores primarios con origen en el lado derecho.»

«También es importante recordar», declaró el Prof. van Hazel, «que los datos que estamos presentando ahora proceden de estudios de primera línea que combinaron SIRT con quimioterapia para pacientes con mCRC, y esto no cambia la evidencia establecida previamente que apoya el papel de SIRT usando microesferas de resina SIR-Spheres Y-90 para el tratamiento de pacientes de mCRC que han fracasado o son intolerantes  a la quimioterapia inicial, que llevaron a las recomendaciones en las guías clínicas de ESMO y NCCN.»^[5],[6]

Hallazgos detallados del análisis de lateralidad 

El análisis de los resultados según la localización del tumor primario que el Prof. van Hazel presentó en el WCGC estaba basado en datos nuevos de SIRFLOX, un estudio realizado en 530 pacientes, que fueron presentados por primera vez en ASCO en 2015 y publicados posteriormente en el Journal of Clinical Oncology,^[7] y FOXFIRE Global, un estudio realizado en 209 pacientes cuyos hallazgos fueron presentados por primera vez en la reunión de ASCO de 2017, junto con los hallazgos de FOXFIRE, un estudio realizado en el Reino Unido en 364 pacientes.^[8]

Los datos de estos tres estudios fueron combinados de manera prospectiva en el análisis combinado FOXFIRE con 1103 pacientes, que fue presentado en la ASCO en junio de 2017 por el Prof. Ricky Sharma, Catedrático de Oncología Radioterápica en el University College de Londres, Reino Unido. Este análisis no mostró ninguna diferencia en el objetivo primario de la supervivencia global con la adición de SIRT a la quimioterapia de primera línea basada en FOLFOX en caso de mCRC exclusivamente hepáticas o con predominancia hepática, independientemente de la ubicación del tumor de CRC primario del paciente.^[8] Sin embargo, la presentación del Prof. Sharma en la ASCO llamó la atención sobre el hallazgo de un beneficio en la supervivencia para pacientes de RSP tratados con SIRT mediante microesferas de resina SIR-Spheres Y-90, y apuntó que se proporcionarían datos adicionales.

De los 739 pacientes reclutados en los estudios SIRFLOX y FOXFIRE Global y presentados por el Prof. van Hazel en el WCGC, 179 (24,2%) tenían un tumor en el lado derecho (RSP) y 540 (73,1%) un tumor en el lado izquierdo (LSP); 16 (2,2%) pacientes tenían un tumor primario en ambos lados, y la ubicación del tumor era desconocida en 4 pacientes (0,5%).^[1] Según lo esperado, los pacientes con un RSP eran mayores (media de 64,4 vs a 61,6 años), y una proporción mayor eran mujeres (42,5% frente al 32,0%), comparado con aquellos pacientes con un LSP, sin embargo, no había diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en lo referente a la ubicación del tumor primario. La supervivencia global mejoró de manera significativa con la adición de SIRT con microesferas de resina SIR-Spheres Y-90 a la quimioterapia de primera línea con mFOLFOX6 (± bevacizumab) en pacientes de mCRC con un tumor primario en el lado derecho (promedio 22,0 frente a 17,1 meses, con o sin SIRT, respectivamente; HR: 0,64 [95% CI: 0,46-0,89]; p=0,007). No se observó ninguna mejora en la supervivencia con la adición de SIRT a la quimioterapia de primera línea con mFOLFOX6 en pacientes con tumores LSP (promedio 24,6 frente a 26,6 meses, con y sin SIRT, respectivamente; HR: 1,12 [95% CI: 0,92-1,36]; p=0,279).

Un ensayo estadístico estándar de la interacción del tratamiento según la localización para la supervivencia global también resultó muy significativo (chi cuadrado: 9,49; p=0,002; HR: 0,548 [95% CI: 0.37-0.80]), proporcionando evidencia adicional de que el beneficio observado de añadir SIRT a la quimioterapia con mFOLFOX6 en pacientes de mCRC con RSP no fue un hallazgo fortuito.

Los pacientes con tumores RSP tratados con SIRT más mFOLFOX6 también mostraron una tendencia hacia una mejora de la supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con aquellos que recibieron únicamente mFOLFOX6 (en promedio, un 10,8 frente a 8,7 meses, respectivamente; HR: 0,73 [95% CI: 0,53-1,01]; p=0,053).

No había diferencias significativas en la incidencia de efectos secundarios entre los pacientes con tumores RSP y aquellos con tumores LSP. «Aunque los efectos secundarios eran más habituales en el grupo de quimioterapia más SIRT del análisis combinado, estos fueron generalmente predecibles y manejables», anotó el Prof. van Hazel.

El Prof. van Hazel concluyó que «la localización del tumor primario en mCRC está surgiendo como un importante factor de pronóstico y de predicción de la respuesta al tratamiento. Los pacientes con mCRC de tumores primarios del lado derecho muestran claramente un peor pronóstico y una menor respuesta al tratamiento en comparación con los pacientes con tumores primarios del lado izquierdo. Nuestro análisis del impacto de la ubicación del tumor primario en el resultado en los grupos de los estudios SIRFLOX y FOXFIRE Global muestra que la adición de microesferas de resina SIR-Spheres Y-90 a la quimioterapia de primera línea basada en FOLFOX estuvo asociado a un aumento estadísticamente significativo y clínicamente relevante de la supervivencia global para pacientes con un tumor primario del lado derecho.»

«Creemos que nuestros datos se sumarán a la creciente literatura sobre el impacto de la localización del tumor primario en los resultados de mCRC, que ha sido observado con varios tratamientos y, en caso de ser validado, apoyar un enfoque basado en la lateralidad para la selección de pacientes para SIRT en el tratamiento de primera línea de mCRC exclusivamente hepáticas o con predominancia hepática.»

Acerca del cáncer colorrectal 

El cáncer colorrectal es el cuarto cáncer más diagnosticado en el mundo y la tercera causa más común de muerte por cáncer, cobrándose anualmente cerca de 700.000 vidas.^[9] En más de la mitad de los pacientes afectados de cáncer colorrectal se diagnosticarán metástasis, con mayor frecuencia en el hígado.^[10],[11]  

¿ Qué es SIRT con microesferas de resina SIR-Spheres Y-90? 

SIRT con microesferas de resina SIR-Spheres Y-90 es un tratamiento aprobado para tumores hepáticos inoperables. Es un tratamiento mínimamente invasivo que libera elevadas dosis de radiación beta de alta energía directamente a los tumores.  SIRT es administrado a los pacientes por radiólogos intervencionistas que infunden millones de microesferas de resina radiactivas (con un diámetro de entre 20 y 60 micras) a través de un catéter en las arterias del hígado que suministran la sangre a los tumores.  Al utilizar el riego sanguíneo de los tumores, las microesferas alcanzan selectivamente los tumores de hígado con una dosis de radiación que es hasta 40 veces superior que la radioterapia convencional, mientras preservan el tejido sano.

Las microesferas de resina SIR-Spheres Y-90 están aprobadas para su uso en Argentina, Australia, Brasil, la Unión Europea (marca CE), Suiza, Turquía y varios países de Asia para el tratamiento de tumores hepáticos no operables.  En Estados Unidos, las microesferas de resina SIR-Spheres Y-90 disponen de una Aprobación de Pre-comercialización (PMA) de la FDA y están indicadas para el tratamiento de tumores hepáticos metastásicos no operables de cáncer colorrectal primario en combinación con quimioterapia arterial intra-hepática (IHAC) adyuvante de FUDR (floxuridina).

Acerca de Sirtex 

Sirtex Medical Limited (ASX: SRX) es un negocio para el cuidado global de la salud con sede en Australia que trabaja para mejorar los resultados de tratamiento en las personas con cáncer. Nuestro principal producto actual, las microesferas de resina SIR-Spheres Y-90,  es una radioterapia dirigida para el cáncer de hígado. Se han suministrado, aproximadamente, 67.000 dosis para el tratamiento de pacientes con cáncer de hígado en más de 1.000 centros médicos de más de 40 países Para más información visite http://www.sirtex.com.

SIR-Spheres® es una marca registrada de Sirtex SIR-Spheres Pty Ltd.

Referencias: 

1. van Hazel G, Heinemann V, Sharma N et al. Impact of primary tumour location on survival in patients with metastatic colorectal cancer receiving selective internal radiation therapy and chemotherapy as first-line therapy. ESMO 19^th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Ann Oncol 2017; Abs. LBA-006.
2. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2017; 3: 211-9.
3. Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F et al. Impact of primary (1º) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance). 2016 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abs 3504.
4. Medscape. Big Difference in Colorectal Cancer on Right vs Left Side. 2016 May 19; http://www.medscape.com/viewarticle/863537. Last accessed June 2017.
5. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016; 27: 1386-1422.
6. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. Version 2.2017  http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf. Last accessed June 2017.
7. van Hazel GA, Heinemann V, Sharma NK et al. SIRFLOX: Randomized phase III trial comparing first-line mFOLFOX6 (plus or minus bevacizumab) versus mFOLFOX6 (plus or minus bevacizumab) plus selective internal radiation therapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2016; 34: 1723-1731.
8. Sharma RA, Wasan H, van Hazel G et al. Overall survival analysis of the FOXFIRE prospective randomized studies of first-line selective internal radiotherapy (SIRT) in patients with liver metastases from colorectal cancer.  2017 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2017; 35 (Suppl): Abs 3507.
9. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer mortality, incidence and prevalence worldwide, Available at http://globocan.iarc.fr/Default.aspx. Last accessed June 2017.
10. Adam R, De Gramont A, Figueras J et al. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Oncologist 2012; 17: 1225-39.
11. Van de Eynde M, Hendlisz A. Treatment of colorectal liver metastases: A review. Rev Rec Clin Trials 2009; 4: 56-62.

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