Cell Stem Cell: Die tBE-vermittelte Base-Editing-Therapie erzielt bei unterschiedlichen genetischen Hintergründen eine dauerhafte klinische Remission bei Sichelzellkrankheit und β-Thalassämie

Nachdem bei chinesischen TDT-Patienten eine 100-prozentige Transfusionsunabhängigkeit erreicht wurde, bestätigt eine neue Studie, dass tBE für afrikanische SCD-Patienten sowie für TDT-Patienten aus Süd- und Südostasien ebenso sicher und wirksam ist.

SHANGHAI, 8. September 2026 /PRNewswire/ -- Am 7. September 2026 veröffentlichte Cell Stem Cell in Shanghai online eine klinische Forschungsarbeit von CorrectSequence Therapeutics (Correctseq), die in Zusammenarbeit mit mehreren Institutionen entstand, unter dem Titel „Clinical base editing for β-hemoglobinopathies across different genetic backgrounds" („Klinisches Base Editing bei β-Hämoglobinopathien mit unterschiedlichen genetischen Hintergründen"), wobei gezeigt wurde, dass CS-101/CS-206 – eine mit dem transformer Base Editor (tBE) entwickelte Base-Editing-Therapie – bei Patienten mit β-Hämoglobinopathien unterschiedlicher genetischer Herkunft eine gleichbleibende Wirksamkeit und Sicherheit erzielte. Dies knüpft an den früheren klinischen Bericht des Teams über fünf chinesische Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (TDT) an, die mit CS-101 behandelt wurden und alle die Transfusionsunabhängigkeit erreichten (Lai et al, Nature, 2026). Die neue Studie weitet die Behandlung auf vier weitere Patienten aus Nigeria, Laos, Malaysia und Pakistan aus – einen mit Sichelzellkrankheit (SCD) und drei mit TDT. Alle erreichten eine rasche hämatopoetische Rekonstitution, eine anhaltend hohe panzelluläre HbF-Expression, vollständige Transfusionsunabhängigkeit oder Freiheit von vaso-okklusiven Krisen (VOCs), ohne nachweisbare Off-Target-Edits oder produktbedingte unerwünschte Ereignisse.

Breite Anwendbarkeit bei verschiedenen ethnischen Gruppen und Mutationen

β-Hämoglobinopathien gehören zu den häufigsten monogenen Erkrankungen; weltweit sind jährlich über 300 000 Neugeborene von SCD und über 40 000 von TDT betroffen. Pathogene Mutationen variieren erheblich zwischen den Populationen. Das Team hatte zuvor den ultrapräzisen tBE (Wang et al., Nat Cell Biol, 2021) entwickelt, um die HBG1/2-Promotorregion in autologen, den Patienten entnommenen HSPCs präzise zu editieren und so die γ-Globin-Expression wieder zu aktivieren. Die Genotypen der vier Patienten in der vorliegenden Studie umfassten β^S/β^S bei SCD sowie drei TDT-Genotypen – β⁰/βᴱ, β⁰/β⁰ mit einer großen Deletion und β⁰/β⁰ mit einer Einzelnukleotid-Insertion –, was die universelle Anwendbarkeit der Strategie bestätigt.

Klinische Daten: Rasches Engraftment, anhaltendes Ansprechen, vollständige Transfusionsunabhängigkeit und keine Off-Target-Mutationen

Bei der 21-jährigen SCD-Patientin aus Nigeria, bei der im Jahr vor dem Studieneinschluss mehr als vier VOCs aufgetreten waren, wurde das Neutrophilen-Engraftment an Tag 13 und das Thrombozyten-Engraftment an Tag 21 nach der Infusion erreicht. Der Gesamt-Hämoglobinspiegel stieg von 7,7 g/dl zu Studienbeginn auf 12,9 g/dl im dritten Monat an und blieb über 11 g/dl; der HbF-Spiegel stieg von 3,5 % auf 62,2 %, während der HbS-Spiegel von 76,1 % auf 31,6 % sank und sich bei einem Verhältnis von etwa 6:4 stabilisierte. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 15,5 Monaten traten keine VOCs auf.

Bei den drei TDT-Patienten (im Alter von 3 bis 29 Jahren, aus Laos, Malaysia und Pakistan) wurde nach 13 Tagen das mediane Neutrophilen-Engraftment und nach 27 Tagen das mediane Thrombozyten-Engraftment erreicht. Die mittlere Gesamt-Hämoglobinkonzentration lag bei 11,6 ± 1,2 g/dl, und die mittlere HbF-Konzentration stieg im dritten Monat auf 9,8 g/dl an. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten hatten alle Patienten eine dauerhafte Transfusionsunabhängigkeit erreicht. Es wurden keine Off-Target-Veränderungen oder produktbedingten unerwünschten Ereignisse festgestellt.

Vergleich mit nukleasebasierten Gen-Editing-Therapien: Schnelleres Engraftment, höhere Expression, höhere Sicherheit

In klinischen Studien zur SCD erzielte tBE ein überlegenes Neutrophilen-Engraftment (13 Tage) gegenüber Cas9 (27 Tage) und Cas12a (23 Tage) sowie ein überlegenes Thrombozyten-Engraftment (21 Tage) gegenüber Cas9 (35 Tage) und Cas12a (25 Tage). tBE hielt einen HbF-Anteil von >60 % des gesamten Hämoglobins aufrecht und übertraf damit die Cas9- und Cas12a-Behandlungsschemata (<50 %) deutlich.

Im Gegensatz zu Nukleasen, die auf DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) angewiesen sind, ermöglicht tBE eine präzise Basenumwandlung, ohne die DNA zu spalten, wodurch die Aktivierung von p53, Apoptose, große Deletionen und chromosomale Umlagerungen vermieden werden. Sein duales gRNA- und „Schlüssel-Schloss"-Design minimiert das Risiko von Off-Target-Effekten zusätzlich. Durch ein spaltbares „Schloss" wird tBE nur an den Zielstellen aktiviert, wodurch eine hocheffiziente Editierung bewirkt wird. Bei der Bindung an Off-Target-Stellen blieb tBE „gesperrt", um Off-Target-Mutationen zu vermeiden.

Weltweite Fortschritte und regulatorischer Zulassungsweg

Bislang wurden mit CS-101 und CS-206 mehr als 30 Patienten in China, Afrika, Südostasien und Südasien behandelt, wobei 100 % der Patienten Transfusionsunabhängigkeit erreichten oder frei von VOCs blieben und eine anhaltend hohe Hämoglobinexpression aufwiesen. CS-101, der weltweit erste in klinischer Entwicklung befindliche Base-Editing-Therapiekandidat, dessen erster Patient im Oktober 2023 behandelt wurde, hat Phase I abgeschlossen und wird derzeit in zulassungsrelevanten Studien untersucht. Alle in Phase I behandelten Patienten sind seit mehr als einem Jahr transfusionsunabhängig, wobei die längste Dauer fast drei Jahre beträgt. 

Professor Chen Jia, Gründer von Correctseq und Direktor des Gene Editing Center an der ShanghaiTech University, erklärte: „Dieser Artikel in Cell Stem Cell bestätigt die breite Anwendbarkeit von tBE bei unterschiedlichen genetischen Hintergründen und schließt damit den Weg von der Laborforschung zur weltweiten klinischen Anwendung ab. Unser Team befasst sich außerdem mit RNA-Editing, Prime-Editing und mitochondrialem DNA-Editing für andere Therapiebereiche."

Dr. Mou Xiaodun, Geschäftsführer von Correctseq, fügte hinzu: „Die Daten belegen, dass tBE eine weltweit führende Plattform ist. Darüber hinaus erweitern wir unser Tätigkeitsfeld auf Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, darunter Hypertriglyceridämie/familiäres Chylomikronämie-Syndrom (FCS), ASCVD/Hyperlipoproteinämie, homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH) sowie Metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH). Wir treiben mehrere Entwicklungsprojekte voran, um weltweit IND-Anträge einzureichen und so die in China entwickelte Geneditierung mehr Patienten weltweit zugänglich zu machen."

Link zum Artikel in Cell Stem Cell: https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.08.009 

Informationen zu CorrectSequence Therapeutics
CorrectSequence Therapeutics (Correctseq) ist ein Biotechnologieunternehmen in der klinischen Entwicklungsphase, das seinen firmeneigenen „transformer Base Editor (tBE)" einsetzt, um wegweisende Gen-Editierungs-Therapien der nächsten Generation zu entwickeln. Das Unternehmen hat mehrere hochmoderne Base-Editing-Systeme entwickelt, die außergewöhnliche Präzision bieten, Off-Target-Effekte minimieren und die Editierungseffizienz ex vivo und in vivo verbessern. Die umfangreiche Pipeline des Unternehmens umfasst genetische Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wobei sich mehrere Programme bereits auf dem Weg in die klinische Entwicklung befinden.

Weitere Informationen finden Sie auf www.correctsequence.com.

Danksagungen: The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, ShanghaiTech University, Children's Hospital of Fudan University, Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai Clinical Research and Trial Center.

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