DarwinHealth-Publikation berichtet über ein Schritt-für-Schritt-Protokoll für seine Tumor-Checkpoint-basierte C2C-Pipeline zur Entdeckung von Krebsmedikamenten: Erläutert eine Patient-to-Model-to-Patient (PMP)-Roadmap für die präzisions- und mechanismusbasierte Identifizierung und klinische Validierung neuartiger, in der Erforschung befindlicher und von der FDA zugelassener therapeutischer Wirkstoffe, die auf die regulatorische Architektur von Tumoren abzielen
NEW YORK, 14. September 2022 /PRNewswire/ -- DarwinHealth, Inc. (www.DarwinHealth.com), ein in New York ansässiges Biotechnologie- und Krebsmedikamentenforschungsunternehmen, gibt die Online-Veröffentlichung seiner firmeneigenen Pipeline zur Entdeckung und Validierung von Krebsmedikamenten in Current Protocols (Wiley Science) vom 9. September 2022 bekannt: „A Patient-to-Model-to-Patient (PMP) cancer drug and biomarker discovery protocol for identifying and validating therapeutic agents targeting tumor regulatory architecture."
Der Link zum Artikel ist hier zu finden: https://currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpz1.544
Wie die Wissenschaftler in ihrer Veröffentlichung anmerken, setzt das Patient-to-Model-to-Patient (PMP) -Protokoll, das die grundlegende Pipeline/Technologie von DarwinHealth zur Entdeckung von Medikamenten, Biomarkern und neuen Krebszielen darstellt, direkt an der derzeitigen Achillesferse der Entwicklung von Krebsmedikamenten an, nämlich der Unfähigkeit, präzise und vorhersagbare Verbindungen zwischen drei kritischen Elementen herzustellen, die für eine erfolgreiche Medikamentenentdeckung und -validierung in Studien am Menschen erforderlich sind, darunter: (a) Identifizierung der mechanistisch-biologischen Triebkräfte und Determinanten des Krebszellzustands; (b) Charakterisierung und Ausrichtung auf therapeutisch bedeutsame molekulare Ziele, die den Transkriptionszustand von Krebszellen steuern; und (c) Entwicklung validierter Biomarker, die genaue Vorhersagen über das klinische Ansprechen im Rahmen von Studien ermöglichen.
Diese Hürden für eine präzisionsbasierte Krebsbehandlung und die Entdeckung von Medikamenten werden durch die Heterogenität von Krebs noch komplizierter. Die DarwinHealth-Gruppe geht diese Herausforderung an, indem sie die Einzelzellanalyse in Kombination mit proprietären algorithmischen Werkzeugen einsetzt, wodurch es möglich wird, Tumorsubtypen auf der Grundlage ihres transkriptionellen Identitätsstatus zu taxonomieren.
Der von DarwinHealth vorgestellte PMP-Ansatz nutzt ein auf der Onkostektur basierendes Rahmenwerk für die Krebsbiologie und setzt Computeralgorithmen und experimentelle Methoden ein, um die regulatorische Logik menschlicher Krebszellen zu rekonstruieren und zu hinterfragen, um einen „Tumor-Checkpoint" zu identifizieren und mit neuartigen sowie bereits vorhandenen pharmakologischen Wirkstoffen therapeutisch anzugehen. Wichtig ist, dass das PMP-Protokoll systematisch aus spezifischen Tumorproben von Patienten die Master Regulator (MR)-Proteine identifiziert, die den Tumorkontrollpunkt bilden. Anschließend werden anhand von Genexpressionsprofilen (RNA-Sequenzierung) In-vitro- und In-vivo-Modelle identifiziert, die durch Rekapitulation des Tumor-Checkpoints des Patienten geeignete Zelllinien- und Tiermodelle darstellen, um die gewebespezifischen Wirkmechanismen von Arzneimitteln weiter aufzuklären.
Die Verwendung dieser angepassten Modelle ermöglicht eine präzise, auf Biomarkern basierende vorklinische Validierung der Wirksamkeit von Arzneimitteln, deren Ergebnisse dann für fortgeschrittenere PDX-Validierungen und Studien am Menschen verwendet werden können, die derzeit mit dieser Technologie durchgeführt werden. Insbesondere die Kombination aus dem kontextspezifischen Wirkmechanismus eines Medikaments und der präzisen Identifizierung der Tumor-Checkpoints von Patienten bietet einen personalisierten, mechanismusbasierten Biomarker für die Anreicherung prospektiver klinischer Studien mit Patienten, die am ehesten auf die untersuchte pharmakologische Therapie ansprechen werden.
Der Wissenschaftsjournalist Forest Ray, PhD, erläutert die wissenschaftlichen und kommerziellen Auswirkungen der PMP-Plattform von DarwinHealth zur Entdeckung von Medikamenten und Biomarkern und berichtet in einem Artikel, der online für genomeweb veröffentlicht wurde, über das Papier und seine Technologie. Hier finden Sie den Link:
„PMP ist ein patientenzentriertes, systembiologisches Protokoll, das hochentwickelte Berechnungsmethoden und experimentelle Ansätze - unter Einbeziehung der Präzision der Einzelzellanalyse - integriert, um die Entdeckung von Medikamenten zu optimieren und zu beschleunigen", so der Hauptautor Dr. Pasquale Laise, Senior Director of Computational Biology bei DarwinHealth. „Während das Protokoll vollständig verallgemeinerbar ist und auf jede Krebsart oder jeden Subtyp angewendet werden kann, ist jeder Schritt der PMP-Entdeckungspipeline auf die molekularen Profile von Tumoren aus individuellen Patientenproben zugeschnitten und daher auch in der Lage, große Patientenkohorten zu identifizieren, die unterschiedliche Pharmakotypen repräsentieren, die mit mechanistischen Biomarkern verbunden sind, eine Ausrichtung, die die Erfolgschancen in biomarkergesteuerten klinischen Studien maximiert."
Die Identifizierung und medikamentöse Ausrichtung von Tumor-Checkpoints ist ein Markenzeichen der DarwinHealth-eigenen Methodik zur Entwicklung von Krebsmedikamenten. „Das PMP-Protokoll stellt einen systematischen Ansatz zur Identifizierung und Ausrichtung auf den Kernsatz regulatorischer Proteine (oder Hauptregulatoren) dar, die die transkriptionelle Identität [phänotypischer Zustand] von Krebszellen kontrollieren, was diesen Compound-2-Clinic (C2C)-Entwicklungsfahrplan von allen anderen verfügbaren Strategien unterscheidet", erklärte DarwinHealth CSO, Dr. Mariano Alvarez. „Wichtig ist, dass es das Konzept der Onkogenabhängigkeit auf die Transkriptionsregulatoren des Krebszellzustands ausweitet, die universell vorhanden sind und daher für jeden Tumor seziert werden können. Das Protokoll schließt den Kreis, indem es solche Master-Regulatoren direkt aus dem Tumorgewebe des Patienten extrahiert und dann mithilfe des kontextspezifischen Wirkmechanismus eines Medikaments - der in verwandten In-vitro-Modellen empirisch aufgeklärt wurde - das therapeutische Ansprechen von Medikamenten vorhersagt, die in der wichtigsten Umgebung getestet werden: in klinischen Studien."
Das PMP-Protokoll wurde entwickelt, um Defizite und Einschränkungen bei den derzeitigen Ansätzen für die Krebstherapie und die Entwicklung von Biomarkern zu beheben. „Ähnlich wie ein Gebäude auf mehreren Pfeilern steht - mit dem Vorbehalt, dass die Gefährdung eines einzelnen Pfeilers nicht zum Einsturz der gesamten Struktur führt - erfordern optimale, nachhaltige Ansätze zur Krebstherapie die gleichzeitige Beeinflussung mehrerer Tumorabhängigkeiten", erklärt Dr. Andrea Califano, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Systembiologie an der Columbia University (https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it), und Mitbegründer von DarwinHealth. „Die Technologie und der Ansatz zur Entdeckung von Krebsmedikamenten, die in diesem Manuskript vorgestellt werden, stellen eine wichtige Ergänzung zur Onkogen-Therapie dar, indem sie auf ein ganzes Repertoire von Tumorschwachstellen abzielen, wie sie von Master-Regulator-Proteinen repräsentiert werden, die für die Aufrechterhaltung des abnormen Zustands und der regulatorischen Programme der Tumorzelle verantwortlich sind."
Die PMP-Plattform von DarwinHealth und die Pipeline zur Entdeckung von Medikamenten bilden die Grundlage für zahlreiche wissenschaftliche Kooperationen und Partnerschaften, die sich auf die Identifizierung neuer Krebsziele, die Generierung neuer Biomarker und die Entwicklung von Medikamenten konzentrieren. „Das Patient-to-Model-to-Patient-Protokoll (PMP), über das wir berichten, ist eine auf Patiententumorproben basierende, systembiologische Pipeline für die Entdeckung von Krebsmedikamenten mit breiten Anwendungsmöglichkeiten im Bereich der Präzisionsonkologie und Immunonkologie", erklärte Dr. Gideon Bosker, Mitbegründer und CEO von DarwinHealth. „Jeder Schritt der in Current Protocols beschriebenen Pipeline zur Entwicklung und Validierung von Wirkstoffen für die Klinik wird durch die Integration von Rechenalgorithmen und experimentellen Daten unterstützt, um sicherzustellen, dass die gezielte regulatorische Architektur - der ‚Tumor-Checkpoint' - und der Wirkmechanismus (MOA) der untersuchten Wirkstoffe konsistent und sinnvoll miteinander verknüpft sind, während das Protokoll von Zelllinien zu Tiermodellen und schließlich zu Patienten für die klinische Umsetzung fortschreitet. Aufgrund seiner Universalität im Kontext der Krebsbiologie kann das PMP-Modell auf ein breites Spektrum hämatologischer und solider Tumore angewandt werden, wo derzeit zahlreiche klinische Studien auf der Grundlage dieser Technologie zur Arzneimittelentdeckung durchgeführt werden. Darüber hinaus stellt die Anwendung der PMP-Technologie zur Optimierung der Immunantwort und zur Verringerung immunsuppressiver Effekte bei Zellsubtypen - einschließlich Tregs, Fibroblasten und Makrophagen - in der Mikroumgebung des Tumors einen der vielversprechendsten Wege zur Entwicklung von Medikamenten dar, die die Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren durch die Umprogrammierung des Phänotyps immunsupprimierender Zellen verbessern können."
Wenn es systematisch eingesetzt wird, wie es bei DarwinHealth der Fall ist, wo die kommerziellen Anwendungen des PMP-Protokolls kontinuierlich verfeinert und erweitert werden, bietet die PMP-basierte Pipeline zur Entdeckung von Krebszielen, Biomarkern und Medikamenten einen Fahrplan für die präzisions- und MOA-basierte Identifizierung von therapeutischen Wirkstoffen, die von der FDA zugelassen sind und sowohl auf die regulatorische Architektur von Tumoren als auch auf die regulatorische Architektur von immun-zentrierten Zellen abzielen.
Informationen zu DarwinHealth
DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine ist ein biotechnologisch orientiertes Unternehmen, das von CEO Dr. Gideon Bosker und Professor Andrea Califano, Clyde and Helen Wu Professor of Chemical Systems Biology und Chair, Department of Systems Biology an der Columbia University, mitbegründet wurde. Die Technologie des Unternehmens wurde in den vergangenen 15 Jahren vom Califano-Labor entwickelt und ist exklusiv von der Columbia University lizenziert.
DarwinHealth nutzt firmeneigene, systembiologische Algorithmen, um praktisch jeden Krebspatienten mit den Medikamenten und Medikamentenkombinationen zu versorgen, die am ehesten zu einem erfolgreichen Behandlungsergebnis führen. „Umgekehrt können dieselben Algorithmen auch Prüfmedikamente und Wirkstoffkombinationen mit unbekanntem Potenzial gegen das gesamte Spektrum menschlicher bösartiger Erkrankungen sowie neuartige Krebsziele priorisieren", erklärte Dr. Bosker, „was sie für Pharmaunternehmen, die sowohl ihre Wirkstoffpipelines optimieren als auch mechanistisch verwertbare, neuartige Krebsziele und Wirkstoff-Tumor-Angleichungen entdecken wollen, von unschätzbarem Wert macht."
DarwinHealth hat es sich zur Aufgabe gemacht, neuartige, auf der Systembiologie beruhende Technologien einzusetzen, um die klinischen Ergebnisse der Krebsbehandlung zu verbessern. Seine Kerntechnologie, der VIPER-Algorithmus, kann eng verknüpfte Module von Hauptregulatorproteinen identifizieren, die eine neue Klasse von therapeutischen Zielen bei Krebs darstellen. Die Methodik wird entlang zweier komplementärer Achsen angewandt: Erstens unterstützen die Technologien von DarwinHealth die systematische Identifizierung und Validierung von arzneimittelwirksamen Zielmolekülen auf einer grundlegenderen, tieferen Ebene der regulatorischen Logik der Krebszelle, so dass wir und unsere wissenschaftlichen Partner die Handlungsfähigkeit der nächsten Generation auf der Grundlage fundamentaler und universellerer Tumorabhängigkeiten und -mechanismen nutzen können. Zweitens sind dieselben Technologien aus Sicht der Arzneimittelentwicklung und -entdeckung in der Lage, potenziell arzneimittelwirksame neue Ziele auf der Grundlage von Hauptregulatoren und vorgeschalteten Modulatoren dieser Ziele zu identifizieren. Hier bietet der auf der DarwinHealth-Onkotektur basierende Ansatz mit seinem Schwerpunkt auf der Aufklärung und Ausrichtung auf die Tumor-Checkpoints die wichtigsten Lösungen und Pläne zur Neupositionierung, um die Entdeckung von Krebsmedikamenten und -therapeutika, die auf Präzision ausgerichtet sind, voranzutreiben.
Die von DarwinHealth angewandten proprietären, auf Präzisionsmedizin basierenden Methoden stützen sich auf eine umfangreiche wissenschaftliche Literatur, die von der wissenschaftlichen Leitung des Unternehmens verfasst wurde, darunter Mariano Alvarez, PhD, CSO von DarwinHealth, der die entscheidende Recheninfrastruktur des Unternehmens mitentwickelt hat. Diese firmeneigenen Strategien nutzen die Fähigkeit, die genomweite Regulierungs- und Signallogik der Krebszelle durch die Integration von Daten aus In-silico-, In-vitro- und In-vivo-Tests zu analysieren. Es handelt sich dabei um eine vollständig integrierte Plattform zur Charakterisierung und Entdeckung von Arzneimitteln, die darauf ausgelegt ist, präzise Entwicklungspfade für pharmazeutische Wirkstoffe aufzuzeigen, zu beschleunigen und zu validieren, so dass ihr volles klinisches und kommerzielles Potenzial ausgeschöpft werden kann. Weitere Informationen finden Sie unter: www.DarwinHealth.com
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