Publicação da DarwinHealth relata protocolo passo a passo de seu pipeline de descoberta de medicamentos contra o câncer Compound-to-Clinic (C2C) baseado em checkpoints tumorais: revela um roteiro Patient-to-Model-to-Patient (PMP) para identificação baseada em precisão e mecanismo e validação clínica de novos agentes terapêuticos experimentais aprovados pela FDA, que têm como alvo a arquitetura regulatória do tumor
NOVA YORK, 13 de setembro de 2022 /PRNewswire/ -- A DarwinHealth, Inc., (www.DarwinHealth.com), uma empresa de biotecnologia e descoberta de medicamentos contra o câncer sediada em Nova York, anunciou, na publicação on-line de 9 de setembro de 2022 na Current Protocols (Wiley Science), seu pipeline exclusivo de descoberta e validação de medicamentos contra o câncer, intitulado "Um protocolo de descoberta de medicamentos e biomarcadores do câncer Patient-to-Model-to-Patient (PMP) para identificar e validar agentes terapêuticos que têm como alvo a arquitetura regulatória do tumor".
Link para o artigo fornecido aqui: https://currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpz1.544
Conforme os cientistas observaram na publicação, o protocolo Patient-to-Model-to-Patient (PMP), que representa o pipeline/tecnologia fundamental de descoberta de medicamentos, biomarcadores e novos alvos contra o câncer da DarwinHealth, aborda diretamente o atual calcanhar de Aquiles do desenvolvimento de medicamentos contra o câncer, ou seja, a incapacidade de formar conexões precisas e preditivas entre três elementos cruciais, necessários para a descoberta e validação bem-sucedidas de medicamentos em estudos clínicos em seres humanos, incluindo: (a) a identificação dos impulsionadores dos mecanismos biológicos e determinantes do estado da célula cancerígena; (b) a caracterização e determinação de alvos moleculares com relevância terapêutica que regem o estado transcricional das células cancerígenas; e (c) a geração de biomarcadores validados que sejam preditores precisos da resposta clínica no contexto dos estudos clínicos.
Essas barreiras ao tratamento de câncer baseado na precisão e descoberta de medicamentos tornam-se ainda mais complexas pela natureza heterogênea do câncer, um desafio que o grupo DarwinHealth aborda com o uso de análises de células únicas em combinação com ferramentas algorítmicas proprietárias, possibilitando, assim, a taxonomia de subtipos tumorais com base em seu estado de identidade transcricional.
Utilizando uma estrutura baseada na arquitetura oncológica da biologia do câncer, a abordagem PMP relatada pela DarwinHealth emprega algoritmos computacionais e metodologias experimentais para reconstruir e questionar a lógica regulatória das células cancerígenas humanas a fim de identificar e direcionar de forma terapêutica um "checkpoint tumoral" com agentes farmacológicos novos e também já existentes. É importante ressaltar que o protocolo PMP identifica sistematicamente, a partir de amostras de tumores específicas do paciente, as proteínas master regulator (MR) que compreendem o checkpoint do tumor. Em seguida, usando perfis de expressão genética (sequenciamento de RNA), ele identifica modelos in vitro e in vivo que, ao recapitular o checkpoint tumoral do paciente, constituem a linha celular e modelos animais adequados para elucidar ainda mais o mecanismo de ação do medicamento específico para o contexto do tecido.
O uso desses modelos compatíveis permite validações pré-clínicas precisas baseadas em biomarcadores da eficácia do medicamento, cujos resultados podem então ser traduzidos para uso em validações PDX mais avançadas e estudos clínicos em seres humanos, que estão atualmente em andamento com a utilização dessa tecnologia. Especificamente, a combinação do mecanismo de ação específico para o contexto do medicamento e a identificação precisa dos checkpoints tumorais dos pacientes oferece um biomarcador personalizado baseado em mecanismo para o enriquecimento de estudos clínicos prospectivos com pacientes com maior probabilidade de responder à terapia farmacológica sob investigação.
Explicando as implicações científicas e comerciais da plataforma de descoberta de medicamentos e biomarcadores do PMP da DarwinHealth, o jornalista científico Forest Ray, PhD, fala sobre o artigo e sua tecnologia em um artigo publicado on-line na genomeweb. O link é fornecido aqui:
"O PMP é um protocolo centrado no paciente, impulsionado pela biologia de sistemas que integra métodos computacionais altamente sofisticados e abordagens experimentais — incorporando a precisão da análise de células únicas — para otimizar e acelerar a descoberta de medicamentos", observou o autor principal, Dr. Pasquale Laise, diretor sênior de biologia computacional da DarwinHealth. "Embora o protocolo possa ser totalmente passível de generalização e aplicado a qualquer tipo ou subtipo de câncer, cada etapa do pipeline de descoberta do PMP é ajustada aos perfis moleculares de tumores de amostras de pacientes individuais e, portanto, também tem capacidade para identificar grandes coortes de pacientes que representam tipos farmacológicos distintos ligados a biomarcadores mecanísticos, um alinhamento que maximiza as chances de sucesso em estudos clínicos direcionados para biomarcadores."
A identificação e o direcionamento baseado em medicamentos de checkpoints tumorais é uma característica da metodologia exclusiva da DarwinHealth com foco no desenvolvimento de medicamentos contra o câncer. "O protocolo PMP constitui uma abordagem sistemática para identificar e direcionar o conjunto central de proteínas reguladoras (ou master regulators) que controlam a identidade transcricional [estado fenotípico] das células cancerígenas, o que diferencia esse roteiro de desenvolvimento Compound-2-Clinic (C2C) de todas as outras estratégias disponíveis", explicou o Dr. Mariano Alvarez, diretor científico da DarwinHealth. "É importante ressaltar que ele amplia o conceito de dependência oncogênica aos reguladores transcricionais do estado da célula cancerígena, que estão universalmente presentes e, portanto, podem ser dissecados para cada tumor. O protocolo fecha o círculo dissecando essas master regulators diretamente do tecido tumoral do paciente e, em seguida, utilizando o mecanismo de ação específico para o contexto de cada medicamento — empiricamente elucidado em modelos in vitro semelhantes — o pipeline prevê a resposta terapêutica dos medicamentos em avaliação no contexto que mais importa: os estudos clínicos."
O protocolo PMP foi desenvolvido para resolver deficiências e limitações das abordagens atuais de tratamento do câncer e desenvolvimento de biomarcadores. "Da mesma forma como um edifício se sustenta sobre vários pilares — com o conhecimento de que o comprometimento de um único pilar não faria com que toda a estrutura desabasse — abordagens ideais e duradouras ao tratamento do câncer exigem o direcionamento de várias dependências tumorais simultaneamente", explicou o Dr. Andrea Califano, professor e presidente do Departamento de Biologia de Sistemas da Universidade de Columbia (https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it) e cofundador da DarwinHealth. "A tecnologia e abordagem à descoberta de medicamentos contra o câncer destacadas nesse manuscrito oferecem complementaridade significativa à terapia oncogênica, visando um repertório completo de vulnerabilidades tumorais, conforme representado por proteínas master regulators, que são responsáveis pela manutenção dos estados anômalos e programas regulatórios da célula tumoral."
A plataforma PMP e o pipeline de descoberta de medicamentos da DarwinHealth reforçam a tecnologia fundamental que a empresa implementou para muitas colaborações científicas e parcerias direcionadas à identificação de novos alvos de câncer, geração de novos biomarcadores e desenvolvimento de medicamentos. "O protocolo Patient-to-Model-to-Patient (PMP) que relatamos é um pipeline baseado em biologia de sistemas, centrado na amostra de tumor do paciente para a descoberta de medicamentos contra o câncer com amplas aplicações na área de oncologia de precisão e imuno-oncologia", explicou o Dr. Gideon Bosker, cofundador e CEO da DarwinHealth. "Cada etapa do pipeline de desenvolvimento e validação de medicamentos Compound-to-Clinic relatado na Current Protocols é alavancada pela integração de algoritmos computacionais e dados experimentais para garantir a arquitetura regulatória direcionada — o 'checkpoint do tumor' — e os mecanismos de ação (MDA) dos medicamentos que estão sendo avaliados são consistentemente e acionavelmente associados à medida que o protocolo progride de linhas celulares para modelos animais e, por fim, para pacientes para tradução clínica. Sua universalidade no contexto da biologia do câncer permite que o modelo PMP seja aplicado em um amplo espectro de tumores hematológicos e sólidos, em que vários estudos clínicos baseados nessa tecnologia de descoberta de medicamentos estão em andamento atualmente. Além disso, a aplicação da tecnologia PMP para otimizar a resposta imunológica e diminuir os efeitos imunossupressores entre os subtipos celulares — como Tregs, fibroblastos e macrófagos — no microambiente tumoral representa uma das trajetórias mais promissoras para o desenvolvimento de medicamentos que poderão resgatar a resposta de inibidores de checkpoints imunológicos por meio da reprogramação de estados fenotípicos de células imunossupressoras."
Quando implementado de forma sistemática, como se faz na DarwinHealth, em que as aplicações comerciais do protocolo PMP estão sendo refinadas e ampliadas continuamente, o pipeline de descoberta de alvos de câncer, biomarcadores e medicamentos baseado em PMP oferece um roteiro para a identificação baseada em precisão e MDAs de agentes terapêuticos experimentais, exclusivos e aprovados pela FDA voltados para a arquitetura regulatória tumoral, bem como para a arquitetura regulatória de células imunocentradas.
Sobre a DarwinHealth
A DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine é uma empresa "frontiers of cancer" com foco em biotecnologia, cofundada por seu CEO, Gideon Bosker, MD, e pelo Professor Andrea Califano, professor de biologia de sistemas químicos e presidente do Departamento de Biologia de Sistemas do Clyde and Helen Wu da Universidade de Colúmbia. A tecnologia da empresa foi desenvolvida pelo laboratório Califano nos últimos 15 anos e é licenciada exclusivamente pela Universidade de Colúmbia.
A DarwinHealth utiliza algoritmos exclusivos de biologia de sistemas para fazer a correspondência entre praticamente todo tipo de paciente oncológico e os medicamentos e combinações de medicamentos que tenham a maior probabilidade de produzir um resultado de tratamento bem-sucedido. "Por outro lado, esses mesmos algoritmos também podem priorizar medicamentos em investigação e combinações de compostos de potencial desconhecido contra um espectro completo de malignidades humanas, bem como novos alvos de câncer", explicou o Dr. Bosker, "que os tornam inestimáveis para empresas farmacêuticas que buscam otimizar seus pipelines de compostos e descobrir novos alvos de câncer e alinhamentos composto-tumor mecanicamente acionáveis."
A missão da DarwinHealth é implementar novas tecnologias baseadas em biologia de sistemas para melhorar os resultados clínicos dos tratamentos oncológicos. Sua tecnologia central, o algoritmo VIPER, pode identificar módulos de malha justa de proteínas master regulator que representam uma nova classe de alvos terapêuticos acionáveis no câncer. A metodologia é aplicada com base em dois eixos complementares: primeiro, as tecnologias da DarwinHealth ajudam na identificação sistemática e na validação de alvos medicamentosos em um estado mais fundamental e profundo da lógica regulatória da célula cancerígena, de modo que nós e nossos parceiros científicos possamos explorar a ação da próxima geração com base em dependências e mecanismos tumorais fundamentais e mais universais. Em segundo lugar, sob a perspectiva do desenvolvimento e da descoberta de medicamentos, as mesmas tecnologias são capazes de identificar novos alvos potencialmente medicamentosos com base em master regulators e upstream modulators desses alvos. É aí que a abordagem baseada na arquitetura oncológica da DarwinHealth, com ênfase em elucidar e identificar checkpoints de tumores, oferece suas soluções mais importantes e os roteiros de reposicionamento para promover a descoberta de medicamentos e os tratamentos contra o câncer com foco em precisão.
Os métodos exclusivos fundamentados em medicina de precisão empregados pela DarwinHealth são respaldados por um vasto corpo de literatura científica de autoria de sua liderança científica, incluindo Mariano Alvarez, PhD, diretor científico da DarwinHealth, que participou do desenvolvimento da infraestrutura computacional vital da empresa. Essas estratégias proprietárias alavancam a capacidade de fazer engenharia reversa e analisar a lógica regulatória e de sinalização de todo o genoma da célula cancerígena, integrando dados de ensaios in silico, in vitro, e in vivo . Isso oferece uma plataforma de caracterização e descoberta de medicamentos totalmente integrada, desenvolvida para elucidar, acelerar e validar as trajetórias de desenvolvimento precisas para os ativos farmacêuticos, para que todo o seu potencial clínico e comercial possa ser realizado. Para mais informações, acesse: www.DarwinHealth.com.
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FONTE DarwinHealth
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