Servier annonce des résultats positifs de l'étude internationale de phase 3 sur TIBSOVO® (comprimés d'ivosidénib) en association avec l'azacitidine chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë non traitée auparavant et porteurs d'une mutation IDH1

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Aug 02, 2021, 02:00 ET

Le TIBSOVO est la première thérapie ciblée à montrer une amélioration de la survie sans événement et de la survie globale en association avec l'azacitidine par rapport à l'azacitidine en monothérapie

Le profil de sécurité est cohérent avec les données précédemment publiées chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë porteurs d'une mutation IDH1

Le recrutement de nouveaux patients dans l'étude a récemment été interrompu en raison de données convaincantes sur l'efficacité de la combinaison de TIBSOVO (comprimés d'ivosidénib) en association avec l'azacitidine

PARIS et BOSTON, le 2 août 2021 /PRNewswire/ -- Servier, un groupe pharmaceutique international, a annoncé aujourd'hui que l'étude internationale de phase 3 AGILE, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur TIBSOVO^®(comprimés d'ivosidenib) en association avec l'azacitidine en chimiothérapie chez des adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) non traitée auparavant et porteurs d'une mutation IDH1 a atteint son critère primaire d'évaluation, la survie sans événement (SSE)^1,2. Le traitement par TIBSOVO en association avec l'azacitidine par rapport à l'azacitidine en association avec un placebo a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSE. L'essai a également atteint tous ses principaux critères secondaires, notamment le taux de rémission complète (RC), la survie globale (SG), la RC et la rémission complète avec taux de rétablissement hématologique partiel (RCh) et le taux de réponse objective (TRO). Le profil de sécurité d'emploi de TIBSOVO en association avec l'azacitidine est en ligne avec les données précédemment publiées. Le recrutement de nouveaux patients dans l'étude a récemment été interrompu à la suite des recommandations du Comité Indépendant de suivi des Données, en raison d'une différence d'importance clinique significative relevée entre les différents groupes de traitement.

« Les résultats de l'étude AGILE constituent une percée majeure et une excellente nouvelle pour les patients atteints de leucémie myéloïde aigue naïfs de traitement et porteurs d'une mutation IDH1 », a déclaré Claude Bertrand, Vice-Président Exécutif R&D du groupe Servier. « Nous sommes impatients de partager les résultats de cette étude avec la communauté médicale et les autorités réglementaires du monde entier. »

Une analyse complète de l'étude AGILE sera soumise pour une présentation lors d'un futur congrès médical.

« La leucémie myéloïde aiguë a un pronostic réservé, notamment pour les patients nouvellement diagnostiqués non éligibles à une chimiothérapie intensive », a déclaré Dr Susan Pandya, Vice-Présidente en charge du développement clinique chez Servier Pharmaceuticals[1]. « TIBSOVO en monothérapie apporte déjà des bénéfices majeurs chez les patients adultes atteints de LMA nouvellement diagnostiquée, en rechute ou réfractaire, et porteurs d'une mutation IDH1. Ces résultats prometteurs de l'étude AGILE soutiennent le bénéfice supplémentaire que constitue l'inhibition de l'enzyme mutante IDH1 en association avec une chimiothérapie standard dans le contexte de patients nouvellement diagnostiqués non éligibles à une chimiothérapie intensive. Nous sommes impatients de présenter les résultats complets de l'étude AGILE pour montrer comment TIBSOVO, en association avec l'azacitidine, peut améliorer le pronostic et la vie des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde naïfs de traitement et porteurs d'une mutation IDH1. »

TIBSOVO* est actuellement approuvé aux États-Unis en monothérapie pour le traitement d'adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute ou réfractaire avec mutation IDH1 et pour les adultes atteints de LMA avec mutation IDH1 nouvellement diagnostiqués qui sont âgés de ≥ 75 ans ou qui présentent des comorbidités interdisant l'utilisation d'une chimiothérapie d'induction intensive. Récemment, la FDA[2] (Food and Drug Administration) a accepté le dossier de demande d'extension d'indication (sNDA) de Servier pour TIBSOVO comme traitement potentiel pour les patients atteints d'un cholangiocarcinome avec mutation IDH1 précédemment traité. La FDA a accordé une évaluation prioritaire à la sNDA.

* Servier a conclu un accord exclusif de collaboration et de licence avec CStone pour le développement et la commercialisation du TIBSOVO (ivosidenib en comprimés) en Chine continentale, à Taïwan, à Hong Kong, à Macao et à Singapour.

À propos de l'étude de phase 3 AGILE
AGILE est une étude clinique internationale de phase 3, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du TIBSOVO en association avec l'azacitidine par rapport à un placebo en association avec l'azacytidine, chez des patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée non éligibles à une chimiothérapie intensive. Le critère d'évaluation principal de l'étude est la SSE, définie comme le délai entre la randomisation et l'échec du traitement, la rechute après une rémission, ou le décès toutes causes confondues, selon la première éventualité. L'échec du traitement est défini comme le manque à obtenir une rémission complète (RC) à la Semaine 24.

Les autres principaux critères d'évaluation secondaires étaient le taux de rémission complète (RC), défini comme la proportion de participants qui obtiennent une RC ; la survie globale (SG), définie comme le délai entre la date de randomisation et la date du décès toutes causes confondues ; la RC et la rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh), définie comme la proportion de participants qui obtiennent une RC ou une RCh ; et le taux de réponse objective (TRO), défini comme le taux de RC, la RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) (y compris RC avec récupération plaquettaire incomplète [RCp]), la rémission partielle (RP), et l'état morphologique sans leucémie (EMSL).

À propos de la leucémie myéloïde aiguë
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer du sang et de la moelle osseuse marqué par une progression rapide de la maladie et est la leucémie aiguë la plus fréquente chez les adultes avec environ 20 000 nouveaux cas par an estimés aux États-Unis et 43 000 en Europe^3,4. La majorité des patients atteints de LMA font une rechute. La LMA en rechute ou réfractaire a un pronostic réservé⁵. Le taux de survie à 5 ans des patients atteints de LMA est d'environ 27 %³. Pour 6 à 10 % des patients atteints de LMA, l'enzyme IDH1 mutée bloque la différenciation normale des cellules souches sanguines, contribuant à la genèse de la leucémie aiguë⁶.

À propos de Servier Pharmaceuticals
Servier Pharmaceuticals LLC est une société pharmaceutique commerciale dédiée à l'innovation et l'amélioration de la vie des patients, de leurs familles et des soignants. Aux États-Unis, Servier Pharmaceuticals s'est engagé à constituer un portefeuille solide de médicaments, à commencer par l'oncologie, dont la croissance future sera stimulée par l'innovation dans d'autres domaines où les besoins médicaux ne sont pas satisfaits, en tirant parti du portefeuille mondial de médicaments du groupe Servier, d'opportunités d'acquisitions, d'accords de licence et des partenariats.

Servier Pharmaceuticals LLC estime que la co-création est fondamentale pour stimuler l'innovation et s'emploie activement à créer des alliances qui apportent des solutions à la vie des patients et peuvent accélérer l'accès aux thérapies. Nous établissons des relations avec le monde académique, les investisseurs en capital-risque, les pairs et les défenseurs des biotechnologies et des produits pharmaceutiques dans le but de conclure des partenariats mutuellement bénéfiques et complémentaires, où les compétences de chaque organisation sont reconnues et bénéficient aux patients.

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À propos du groupe Servier
Servier est un groupe pharmaceutique international gouverné par une Fondation. S'appuyant sur une solide implantation géographique et un chiffre d'affaires de 4,7 milliards d'euros en 2020 réalisé dans 150 pays, Servier emploie 22 500 personnes dans le monde. Servier est un groupe indépendant qui investit chaque année plus de 20 % de son chiffre d'affaires princeps en Recherche et Développement. Pour accélérer l'innovation thérapeutique au bénéfice des patients, le Groupe s'inscrit dans une dynamique d'innovation ouverte et collaborative avec des partenaires académiques, des groupes pharmaceutiques et des sociétés de biotechnologies. Il intègre également la voix du patient au cœur de ses activités, de la recherche jusqu'à l'accompagnement au-delà du médicament.

Leader en cardiologie, le groupe Servier a pour ambition de devenir un acteur reconnu et innovant en oncologie. Sa croissance repose sur un engagement constant dans les maladies cardiovasculaires et du métabolisme, l'oncologie, les neurosciences et les maladies immuno-inflammatoires. Pour favoriser l'accès aux soins pour tous, le groupe Servier propose également une offre de médicaments génériques de qualité couvrant la majorité des pathologies.

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Contacts presse :
Groupe Servier (France)
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[email protected]
+33 (0)1 55 72 40 21 / +33 (0)7 84 28 76 13

Servier Pharmaceuticals (États-Unis)
Megan Talon
[email protected]

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Les estimations, stratégies et opinions exprimées dans ce document sont basées sur des données et informations passées ou actuelles et sont sujettes à modification sans préavis.

À propos de TIBSOVO^®(comprimés d'ivosidénib)

TIBSOVO^® est indiqué pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec une mutation sensible de l'isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1), détectée par un test approuvé par la FDA chez :

Des patients adultes atteints d'une LMA nouvellement diagnostiquée âgés de ≥ 75 ans ou présentant des comorbidités qui interdisent l'utilisation d'une chimiothérapie d'induction intensive.
Des patients adultes atteints d'une LMA en rechute ou réfractaire.

INFORMATIONS IMPORTANTES CONCERNANT LA SÉCURITÉ D'EMPLOI

MISE EN GARDE : SYNDROME DE DIFFÉRENCIATION

Les patients traités par TIBSOVO^® ont présenté des symptômes de syndrome de différenciation, qui peuvent être mortels s'ils ne sont pas traités. Les symptômes peuvent inclure fièvre, dyspnée, hypoxie, infiltrats pulmonaires, épanchements pleuraux ou péricardiques, prise de poids rapide ou œdème périphérique, hypotension et dysfonctionnement hépatique, rénal ou multi-organique. Si un syndrome de différenciation est suspecté, instaurer une corticothérapie et une surveillance hémodynamique jusqu'à la résolution des symptômes.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Syndrome de différenciation : Voir la MISE EN GARDE encadrée Dans l'essai clinique, 25 % (7/28) des patients atteints d'une LMA nouvellement diagnostiquée et 19 % (34/179) des patients atteints d'une LMA en rechute ou réfractaire traités par TIBSOVO^® ont présenté un syndrome de différenciation. Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération et une différenciation rapides des cellules myéloïdes et peut mettre en jeu le pronostic vital ou être mortel s'il n'est pas traité. Les symptômes du syndrome de différenciation chez les patients traités par TIBSOVO^® étaient les suivants : leucocytose non infectieuse, œdème périphérique, pyrexie, dyspnée, épanchement pleural, hypotension, hypoxie, œdème pulmonaire, pneumonite, épanchement péricardique, éruption cutanée, surcharge liquidienne, syndrome de lyse tumorale et augmentation de la créatinine. Sur les 7 patients atteints d'une LMA nouvellement diagnostiquée ayant présenté un syndrome de différenciation, 6 (86 %) patients se sont rétablis. Sur les 34 patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire ayant présenté un syndrome de différenciation, 27 (79 %) patients se sont rétablis après le traitement ou après l'interruption de l'administration de TIBSOVO^®. Le syndrome de différenciation est survenu dès le jour 1 et jusqu'à 3 mois après l'instauration du traitement par TIBSOVO^®, et a été observé avec ou sans leucocytose concomitante.

Si un syndrome de différenciation est suspecté, administrer la dexaméthasone 10 mg IV toutes les 12 heures (ou une dose équivalente d'un autre corticoïde oral ou IV) et instaurer une surveillance hémodynamique jusqu'à l'amélioration. Si une leucocytose non infectieuse concomitante est observée, instaurer un traitement par hydroxyurée ou leucaphérèse, selon l'indication clinique. Diminuer progressivement les corticoïdes et l'hydroxyurée après résolution des symptômes et administrer des corticoïdes pendant au moins 3 jours. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître avec l'arrêt prématuré du traitement à base de corticoïdes et/ou d'hydroxyurée. Si les signes et/ou symptômes graves persistent plus de 48 heures après l'instauration des corticoïdes, interrompre le traitement par TIBSOVO^® jusqu'à ce que les signes et symptômes ne soient plus sévères.

Allongement de l'intervalle QTc : Les patients traités par TIBSOVO^® peuvent développer un allongement de l'intervalle QT (QTc) et des arythmies ventriculaires. Un patient a développé une fibrillation ventriculaire attribuée au TIBSOVO^®. L'utilisation concomitante de TIBSOVO^® avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (p. ex., médicaments antiarythmiques, fluoroquinolones, antifongiques triazolés, antagonistes des récepteurs 5-HT3) et avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTc. Surveiller les électrocardiogrammes (ECG) et les électrolytes. Chez les patients présentant un syndrome congénital du QTc long, une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies électrolytiques, ou chez ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, une surveillance plus fréquente peut être nécessaire.

Interrompre le traitement par TIBSOVO^® si l'intervalle QTc augmente à plus de 480 ms et moins de 500 ms. Interrompre et réduire le TIBSOVO^® si l'intervalle QTc augmente à plus de 500 ms. Chez les patients qui développent un allongement de l'intervalle QTc avec des signes ou des symptômes d'arythmie engageant le pronostic vital, arrêter définitivement le traitement par TIBSOVO^®.

Syndrome de Guillain-Barré : Le syndrome de Guillain-Barré est survenu chez < 1 % (2/258) des patients atteints de LMA traités par TIBSOVO^® dans l'étude clinique. Surveiller les patients prenant le TIBSOVO^® pour détecter l'apparition de nouveaux signes ou symptômes de neuropathie motrice et/ou sensorielle tels qu'une faiblesse unilatérale ou bilatérale, des altérations sensorielles, des paresthésies ou des difficultés respiratoires. Interrompre définitivement le traitement par TIBSOVO^® chez les patients qui ont reçu un diagnostic de syndrome de Guillain-Barré.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables les plus fréquents, y compris les anomalies de laboratoire (≥ 20 %), étaient les suivants : diminution de l'hémoglobine (60 %), fatigue (43 %), arthralgie (39 %), diminution du calcium (39 %), diminution du sodium (39 %), leucocytose (38 %), diarrhée (37 %), diminution du magnésium (36 %), œdème (34 %), nausées (33 %), dyspnée (32 %), augmentation de l'acide urique (32 %), diminution du potassium (32 %), augmentation de la phosphatase alcaline (30 %), mucite (28 %), augmentation de l'aspartate aminotransférase (27 %), diminution de la phosphatase (25 %), allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (24 %), éruption cutanée (24 %), augmentation de la créatinine (24 %), toux (23 %), diminution de l'appétit (22 %), myalgies (21 %), constipation (20 %), et pyrexie (20 %).
Chez les patients atteints d'une LMA nouvellement diagnostiquée, les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquemment signalés (≥ 5 %) étaient la fatigue (14 %), le syndrome de différenciation (11 %), l'allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (11 %), la diarrhée (7 %), les nausées (7 %) et la leucocytose (7 %). Les effets indésirables graves (≥ 5 %) étaient le syndrome de différenciation (18 %), l'allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (7 %) et la fatigue (7 %). Un cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) a été signalé.
Chez les patients atteints d'une LMA en rechute ou réfractaire, les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquemment signalés (≥ 5 %) étaient le syndrome de différenciation (13 %), l'allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (10 %), la dyspnée (9 %), la leucocytose (8 %) et le syndrome de lyse tumorale (6 %). Les effets indésirables graves (≥ 5 %) étaient le syndrome de différenciation (10 %), la leucocytose (10 %) et l'allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (7 %). Un cas de leuco encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été signalée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 : Réduire la dose de TIBSOVO^® avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Surveiller les patients pour détecter un risque accru d'allongement de l'intervalle QTc.
Inducteurs puissants du CYP3A4 : Éviter une utilisation concomitante avec le TIBSOVO^®.
Substrats sensibles du CYP3A4 : Éviter une utilisation concomitante avec le TIBSOVO^®.
Médicaments allongeant l'intervalle QTc : Éviter une utilisation concomitante avec le TIBSOVO^®. Si une administration concomitante est inévitable, surveiller les patients pour détecter un risque accru d'allongement de l'intervalle QTc.

ALLAITEMENT
Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables chez les enfants allaités, conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par TIBSOVO^® et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Veuillez consulter l'intégralité des informations posologiques, y compris la mise en garde encadrée.

Références

Données internes. Servier. 30 juillet, 2021
ClinicalTrials.gov. Study of AG-120 (Ivosidenib) vs. Placebo in Combination With Azacitidine in Patients With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia With an IDH1 Mutation (AGILE). Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248. Dernier accès : Juillet 2021.
National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: Acute Myeloid Leukemia (AML). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Dernier accès : Juillet 2021.
American Cancer Society. Acute Myeloid Leukemia (AML). https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf. Consulté en juillet 2021.
Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011 ; 2 :95-107.
DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018 ; 378 :2386-98.