Skyhawk Therapeutics annonce les résultats finaux à quinze mois de l'essai clinique de phase 1/2 du SKY-0515 chez des patients atteints de la maladie de Huntington

• L'ensemble de données portant sur une période de quinze mois correspond à l'analyse finale de l'étude de phase 1/2
• Au point d'évaluation principal du 15ᵉ mois, les patients traités par SKY-0515 présentaient une différence de +1,59 point dans l'évolution de l'échelle composite unifiée d'évaluation de la maladie de Huntington (cUHDRS) par rapport à la valeur initiale, comparés au groupe témoin externe d'évolution naturelle pondéré par chevauchement.
• Les différences en faveur du SKY-0515 étaient statistiquement significatives pour les quatre composantes de l'échelle cUHDRS – score moteur total (TFC), capacité fonctionnelle totale (TMS), test de substitution de symboles à des chiffres (SDMT), et test de lecture de mots de Stroop (SWRT) – et les différences observées selon l'échelle cUHDRS étaient favorables au SKY-0515 à chaque point d'évaluation prédéfini de l'étude.
• Le SKY-0515 a montré, tout au long de l'étude, des réductions moyennes constantes de la protéine huntingtine mutante (mHTT) supérieures à 60 % à une dose de 9 mg.  
• Le SKY-0515 a montré des réductions moyennes constantes de l'ARNm du gène PMS1 supérieures à 25 % à une dose de 9 mg.
• Le programme de phase 1/2 de l'entreprise et son programme pivot mondial de phase 2/3 FALCON-HD 004-ANZ + 004-WW consacrés à la maladie de Huntington, comptent désormais plus de 200 patients répartis sur vingt sites d'essai dans dix pays.

BOSTON, 17 septembre 2026 /PRNewswire/ -- Skyhawk Therapeutics, Inc., une société de biotechnologie au stade clinique qui met au point de nouvelles thérapies à base de petites molécules conçues pour moduler les cibles ARN, a annoncé aujourd'hui les résultats finaux à 15 mois de son essai clinique de phase 1/2 évaluant le SKY-0515, un traitement oral expérimental contre la maladie de Huntington (MH).

L'étude de phase 1/2 est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et à groupes parallèles, visant à évaluer deux doses de SKY-0515 chez des patients sur une période de 12 semaines, prolongée de 12 mois en aveugle, pendant lesquels tous les participants reçoivent un traitement actif à une dose faible ou élevée (4 mg ou 9 mg), la majorité des patients recevant la dose de 9 mg.

Au 15ᵉ mois, point d'évaluation principal, les patients traités par SKY-0515 ont enregistré une amélioration moyenne de 0,94 point sur l'échelle cUHDRS par rapport à leur score initial, tandis que le groupe témoin composé de patients non traités issus de la base de données Enroll-HD sur l'évolution naturelle de la maladie a enregistré une baisse moyenne de 0,65 point. L'écart entre les deux groupes était de 1,59 point (IC de 95 % : 1,09 ; 2,09 ; p<0,001).

Les patients traités par SKY-0515 ont également obtenu de meilleurs résultats que le groupe témoin pour chacun des quatre critères qui composent l'échelle cUHDRS : fonctionnement quotidien (capacité fonctionnelle totale, +0,98 point), mouvement (score moteur total, −9,38 points, un score faible étant préférable), vitesse de traitement (test de substitution de symboles à des chiffres, +4,15 points) et vitesse de lecture (test de lecture de mots de Stroop, +4,18 points). Toutes les différences étaient statistiquement significatives.

Tableau 1. Évolution par rapport à la valeur initiale au 15ᵉ mois sur l'échelle cUHDRS et ses composantes : SKY-0515 par rapport à un groupe témoin externe pondéré par chevauchement

IC = intervalle de confiance ; ET = erreur type.

Cette tendance s'est maintenue tout au long de l'étude. À chaque évaluation prévue, les patients du groupe SKY-0515 obtenaient de meilleurs résultats sur l'échelle cUHDRS que le groupe témoin : 0,66 point au 3ᵉ mois, 0,78 point au 6ᵉ mois, 1,04 point au 9ᵉ mois, 0,79 point au 12ᵉ mois et 1,59 point au 15ᵉ mois. La différence était statistiquement significative à partir du 9ᵉ mois.

En moyenne, les scores cUHDRS des patients traités par SKY-0515 se sont maintenus à un niveau égal ou supérieur à leur niveau initial à chaque évaluation jusqu'au 15ᵉ mois, tandis que le score moyen du groupe de comparaison externe a diminué à partir du 6ᵉ mois.

Tableau 2. Évolution du score cUHDRS par rapport à la valeur initiale par point d'évaluation : SKY-0515 par rapport à un groupe témoin externe pondéré par chevauchement

IC = intervalle de confiance ; ET = erreur type. Voir note de bas de page¹ pour une analyse des données.

Le SKY-0515 a permis d'observer, chez les patients recevant la dose de 9 mg, des réductions moyennes constantes de plus de 60 % de la protéine huntingtine mutante (mHTT) et de 25 % de l'ARNm de PMS1 tout au long de l'étude. La protéine huntingtine mutante est la principale protéine responsable de la maladie de Huntington, tandis que la protéine PMS1 est un facteur clé de l'expansion somatique des répétitions CAG associée à la progression de la maladie.

Le SKY-0515 a montré une excellente exposition du système nerveux central et a été globalement bien toléré à tous les niveaux de dose étudiés pendant les 15 mois de traitement, sans qu'aucun événement indésirable grave lié au traitement n'ait été observé. 

« Les résultats de l'essai de phase 1/2 de Skyhawk constituent des données cliniques extrêmement encourageantes. Une différence de 1,59 point sur l'échelle cUHDRS par rapport à un groupe témoin d'évolution naturelle rigoureusement pondéré à 15 mois correspond exactement au type de résultat que la communauté scientifique recherche dans les premières études portant sur un agent thérapeutique potentiellement efficace. Les effets constants observés sur les mesures fonctionnelles, motrices et cognitives doivent encore être étudiés de manière plus approfondie dans le cadre d'études contrôlées par placebo actuellement en cours, mais il s'agit d'une avancée prometteuse pour la MH et pour le programme », a déclaré le Dr Samuel Frank, directeur du centre d'excellence de la Huntington's Disease Society of America au Beth Israel Deaconess Medical Center. « La double réduction de mHTT et de PMS1 induite par SKY-0515 s'attaque à deux mécanismes pathogènes fondamentaux de la maladie de Huntington. Si ces résultats sont confirmés dans le cadre du programme pivot FALCON-HD de phase 2/3 actuellement en cours, l'impact sur les personnes atteintes de la MH à travers le monde pourrait être considérable. »

« Depuis près de 20 ans, je me bats en tant que défenseuse des personnes atteintes de la maladie de Huntington, et j'ai été témoin d'innombrables revers déchirants dans le cadre d'essais cliniques, qui ont déçu les attentes de nos familles. Voir enfin des résultats comme ceux-ci, à savoir des patients qui constatent une amélioration de leurs capacités fonctionnelles, de leur mobilité et de leurs fonctions cognitives, est ce que nous espérions et attendions depuis longtemps », a déclaré Katie Jackson, directrice générale de Help 4 HD International. « Ce qui rend le SKY-0515 particulièrement intéressant, c'est qu'il s'agit d'un comprimé à prendre une fois par jour chez soi. Toutes les avancées dans le domaine de la MH comptent, et nous réjouissons de chacune d'entre elles, mais un traitement non invasif qui ne nécessite pas de soins dans un centre spécialisé a le potentiel d'atteindre un nombre bien plus important de patients : dans les zones rurales, au sein des familles qui ne peuvent pas se déplacer, et partout dans le monde où l'accès aux soins est difficile.

Mon mari n'a pas pu bénéficier d'un traitement à temps. J'ai bon espoir que mes enfants et ceux de milliers de familles comme la nôtre y parviennent. Nous sommes la génération du changement, et le médicament de Skyhawk, si ces résultats prometteurs se confirment pleinement lors des prochains essais cliniques, incarne ce changement. »

« L'achèvement de cette étude de phase 1/2 consacrée au SKY-0515, qui a mis en évidence un bénéfice clinique statistiquement significatif pour l'ensemble des composantes de l'échelle cUHDRS, illustre de manière éclatante ce que permet d'accomplir la plateforme SKYSTAR^® de Skyhawk : un comprimé à prendre quotidiennement, à domicile, qui modifie l'épissage de l'ARN afin de réduire les protéines responsables de la maladie dans le système nerveux central et dans l'ensemble de l'organisme », a déclaré Sergey Pauskin, cofondateur et directeur de la R&D de Skyhawk. « Nous appliquons actuellement cette même plateforme à une série de maladies neurologiques complexes qui sont en passe d'entrer en phase d'essais cliniques chez l'homme, et les données relatives au SKY-0515 confirment que les possibilités offertes par les médicaments novateurs exceptionnels générés par la plateforme SKYSTAR de Skyhawk sont très prometteuses. »

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative rare, héréditaire et finalement mortelle qui touche plus de 40 000 personnes symptomatiques aux États-Unis et des centaines de milliers dans le monde entier. Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé capable de ralentir ou d'arrêter la progression de la maladie.

SKY-0515 est une petite molécule expérimentale administrée par voie orale, mise au point à l'aide de la plateforme exclusive de la société, SKYSTAR, pour modifier l'épissage des ARN. SKY-0515 est conçu pour réduire les protéines mHTT et PMS1.

L'étude pivot mondiale de phase 2/3 FALCON-HD-004-WW est actuellement menée sur plus de 20 sites cliniques dans plus de 10 pays. Plus de 200 patients ont désormais été recrutés dans le cadre de l'étude de phase 1/2 et de l'étude pivot FALCON-HD portant sur le SKY-0515.

Skyhawk prévoit de faire passer au stade du développement clinique, d'ici à la fin de 2027, d'autres nouvelles thérapies ciblant des pathologies neurologiques rares pour lesquelles aucun traitement modificateur de la maladie n'a encore été approuvé.

À propos de l'analyse à 15 mois
Dans l'étude de phase 1/2, la variation de la moyenne des moindres carrés (MCC) du cUHDRS par rapport à la valeur initiale, comparée à un groupe témoin externe, à 3, 6, 9, 12 et 15 mois, ainsi que la variation de la MCC des sous-composantes de l'échelle cUHDRS par rapport à la valeur initiale et au groupe témoin externe à 15 mois, ont été estimées à l'aide d'une ANCOVA pondérée par chevauchement pour les patients recevant le SKY-0515 une fois par jour. Les points d'évaluation nominaux sont fixés par rapport à la première dose de SKY-0515 administrée à un participant (du jour 1 au 3ᵉ mois : n = 24, 6ᵉ mois : n = 20, 9ᵉ mois : n = 20, 12ᵉ mois : n = 18, 15ᵉ mois : n = 15). Une pondération du score de propension pondéré par chevauchement a été réalisée à partir des ensembles de données Enroll-HD, 2CARE et CREST-E (3ᵉ mois : n = 21, 6ᵉ mois : n = 180, 9ᵉ mois : n = 588, 12ᵉ mois : n = 3 569, 15ᵉ mois : n = 1 337).

Les participants ont reçu un placebo, 3 mg ou 9 mg au cours des trois premiers mois. Par la suite, tous les participants ont reçu 4 mg ou 9 mg, conformément à la randomisation effectuée lors de la phase d'extension. La baisse du nombre de participants observée au 15ᵉ mois s'explique en partie par la conception de l'étude, puisque la période d'extension de 12 mois limite l'exposition au SKY-0515 à 12 mois pour les participants ayant initialement reçu un placebo pendant 3 mois.

L'analyse principale inclut tous les participants admissibles pour lesquels une évaluation cUHDRS au 15ᵉ mois est disponible. Conformément au plan d'analyse statistique de l'étude, un petit nombre de points d'évaluation des participants ont été exclus à la suite d'un événement intercurrent déterminant : l'apparition d'une affection médicale sans rapport avec l'étude, la mise en place d'un traitement médicamenteux susceptible de fausser l'évaluation de l'effet thérapeutique, ou une modification du traitement de fond de la maladie de Huntington.

À propos du programme clinique de phase 1/2 de SKY-0515
L'essai clinique de phase 1/2 de SKY-0515 est une première étude chez l'humain visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de SKY-0515 chez des volontaires en bonne santé et des patients atteints de la maladie de Huntington à un stade précoce.

L'essai se déroule en trois parties. Les parties A et B ont évalué SKY-0515 chez des volontaires en bonne santé. La partie C est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles, qui évalue deux niveaux de dose de SKY-0515 chez des patients atteints de maladie de Huntington à un stade précoce (MH de stade 1, de stade 2 ou de stade 3 léger selon le système de classification intégré) sur une période de 84 jours, prolongée de douze mois en aveugle, pendant lesquels tous les participants reçoivent un traitement actif à une dose faible ou élevée.

Les évaluations de l'étude comprennent des mesures de la protéine HTT mutante, de l'ARNm de la protéine PMS1 et du score cUHDRS.  Le recrutement et le traitement dans le cadre de l'étude de phase 1/2 sont terminés, et l'analyse à 15 mois constitue l'ensemble définitif des données cliniques issues de cette étude.

À propos du programme pivot de phase 2/3 FALCON-HD (004-ANZ et 004-WW) de SKY-0515
Le programme pivot FALCON-HD (NCT06873334 et NCT07378644) est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et portant sur la détermination de la posologie qui évalue la pharmacodynamique, l'innocuité et l'efficacité du SKY-0515. Les patients admissibles recevront une dose quotidienne de SKY-0515 par voie orale à l'un des trois niveaux de dose ou un placebo.

L'étude FALCON-HD 004-ANZ a recruté 144 participants atteints de la maladie de Huntington aux stades 2 et 3 sur différents sites en Australie et en Nouvelle-Zélande. Le recrutement est terminé.

L'étude FALCON-HD 004-WW, pour laquelle le recrutement est en cours, prévoit de recruter 600 participants atteints de maladie de Huntington aux stades 2 et 3 sur plus de 40 sites à travers le monde.

Des informations complémentaires sur le programme FALCON-HD, notamment les sites participants et les critères d'admissibilité, sont disponibles sur ClinicalTrials.gov et www.FALCON-HD.com.

À propos de Skyhawk Therapeutics
Skyhawk Therapeutics est une société de biotechnologie au stade clinique qui s'appuie sur sa plateforme exclusive SKYSTAR^® afin de découvrir et de mettre au point des thérapies de modulation d'ARN à base de petites molécules pour traiter les maladies parmi les plus graves au monde, jusque-là incurables. Pour obtenir plus d'informations, veuillez consulter le site www.skyhawktx.com.

Contact Skyhawk
Maura McCarthy
Responsable du développement d'entreprise
[email protected] 

¹ Étude de phase 1/2 : variation de la MMC de l'échelle cUHDRS par rapport à la valeur initiale, comparée à un groupe témoin externe à 3, 6, 9, 12 et 15 mois, estimée à l'aide d'une ANCOVA pondérée par chevauchement, chez les patients recevant SKY-0515 une fois par jour. Les points d'évaluation nominaux sont fixés par rapport à la première dose de SKY-0515 administrée à chaque participant (du jour 1 au 3ᵉ mois : n = 24, 6ᵉ mois : n = 20, 9ᵉ mois : n = 20, 12ᵉ mois : n = 18, 15ᵉ mois : n = 15). Les participants ont reçu un placebo, 3 mg ou 9 mg au cours des trois premiers mois. Par la suite, tous les participants ont reçu 4 mg ou 9 mg, conformément à la randomisation effectuée lors de la phase d'extension. Une pondération du score de propension pondéré par chevauchement a été réalisée à partir des ensembles de données Enroll-HD, 2CARE et CREST-E (3ᵉ mois : n = 21, 6ᵉ mois : n = 180, 9ᵉ mois : n = 588, 12ᵉ mois : n = 3 569, 15ᵉ mois : n = 1 337).

Remarque : La baisse du nombre de participants observée au 15ᵉ mois s'explique en partie par la conception de l'étude, puisque la période d'extension de 12 mois limite l'exposition au SKY-0515 à 12 mois pour les participants ayant initialement reçu un placebo pendant 3 mois. L'analyse principale inclut tous les participants admissibles pour lesquels une évaluation cUHDRS au 15ᵉ mois est disponible. Conformément au plan d'analyse statistique de l'étude, un petit nombre de points d'évaluation des participants ont été exclus à la suite d'un événement intercurrent déterminant : l'apparition d'une affection médicale sans rapport avec l'étude, la mise en place d'un traitement médicamenteux susceptible de fausser l'évaluation de l'effet thérapeutique, ou une modification du traitement de fond de la maladie de Huntington.