Skyhawk Therapeutics gibt die endgültigen Ergebnisse nach 15 Monaten aus der klinischen Phase-1/2-Studie mit SKY-0515 bei Patienten mit Huntington-Krankheit bekannt

• Der Datensatz über einen Zeitraum von fünfzehn Monaten stellt die abschließende Auswertung der Phase-1/2-Studie dar.
• Zum primären Messzeitpunkt im 15. Monat wiesen die mit SKY-0515 behandelten Patienten im Vergleich zur überlappungsgewichteten externen Kontrollgruppe für den natürlichen Krankheitsverlauf eine Differenz von +1,59 Punkten bei der Veränderung des Wertes auf der Composite Unified Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS) gegenüber dem Ausgangswert auf.
• Die Unterschiede zugunsten von SKY-0515 waren bei allen vier cUHDRS-Komponenten – Gesamtfunktionsfähigkeit, Gesamtmotorik-Score, Symbol-Ziffer-Modalitäten-Test und Stroop-Wortlesetest – statistisch signifikant, und die cUHDRS-Unterschiede sprachen an jedem vorab festgelegten Zeitpunkt der Studie für SKY-0515.
• SKY-0515 hat während der gesamten Studie bei einer Dosis von 9 mg eine konstante durchschnittliche Verringerung des mutierten Huntingtin-Proteins (mHTT) um mehr als 60 % gezeigt.  
• SKY-0515 hat bei einer Dosis von 9 mg durchweg eine durchschnittliche Verringerung der PMS1-mRNA um mehr als 25 % gezeigt.
• Das Phase-1/2-Programm des Unternehmens sowie das globale Phase-2/3-Zulassungsstudienprogramm „FALCON-HD 004-ANZ + 004-WW" zur Behandlung der Huntington-Krankheit haben mittlerweile über 200 Patienten an zwanzig Studienzentren in zehn Ländern in die Studie aufgenommen.

BOSTON,/PRNewswire/ -- Skyhawk Therapeutics, Inc., ein Biotechnologieunternehmen im klinischen Stadium, das neuartige niedermolekulare Therapien zur Modulation von RNA-Zielstrukturen entwickelt, gab heute die endgültigen Ergebnisse seiner fünfzehnmonatigen klinischen Phase-1/2-Studie zur Bewertung von SKY-0515 bekannt, einem in der Erprobung befindlichen oralen Medikament zur Behandlung der Huntington-Krankheit (HD).

Die Phase-1/2-Patientenstudie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie zur Bewertung von zwei Dosierungen von SKY-0515 bei Patienten über einen Zeitraum von zwölf Wochen, gefolgt von einer zwölfmonatigen verblindeten Verlängerungsphase, in der alle Teilnehmer eine aktive Behandlung entweder in niedriger oder hoher Dosierung (4 mg oder 9 mg) erhalten, wobei die Mehrheit der Patienten die 9-mg-Dosis erhält.

Im 15. Monat, dem primären Zeitpunkt, verbesserte sich der cUHDRS-Wert bei den mit SKY-0515 behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert um durchschnittlich 0,94 Punkte, während sich der Wert bei einer Vergleichsgruppe unbehandelter Patienten aus der Enroll-HD-Datenbank zum natürlichen Krankheitsverlauf um durchschnittlich 0,65 Punkte verschlechterte. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen betrug 1,59 Punkte (95 % CI: 1,09; 2,09; p < 0,001).

Die SKY-0515-Patienten schnitten zudem bei jedem der vier Messkriterien, aus denen sich der cUHDRS zusammensetzt, besser ab als die Vergleichsgruppe: Alltagsfunktionen (Gesamtfunktionsfähigkeit, +0,98 Punkte), Motorik (Gesamtmotorikwert, −9,38 Punkte, wobei ein niedrigerer Wert besser ist), Verarbeitungsgeschwindigkeit (Symbol-Digit-Modalities-Test, +4,15 Punkte) und Lesegeschwindigkeit (Stroop Word Reading Test, +4,18 Punkte). Alle Unterschiede waren statistisch signifikant.

Tabelle 1. Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im 15. Monat bei der cUHDRS und ihren Komponenten: SKY-0515 im Vergleich zur überlappungsgewichteten externen Kontrollgruppe

CI = Konfidenzintervall; SE = Standardfehler.

Dieses Muster zeigte sich während der gesamten Studie. An jedem planmäßigen Untersuchungszeitpunkt schnitten die SKY-0515-Patienten auf der cUHDRS-Skala besser ab als die Vergleichsgruppe: 0,66 Punkte im 3. Monat, 0,78 Punkte im 6. Monat, 1,04 Punkte im 9. Monat, 0,79 Punkte im 12. Monat und 1,59 Punkte im 15. Monat. Der Unterschied war ab dem 9. Monat statistisch signifikant.

Im Durchschnitt blieben die cUHDRS-Werte der mit SKY-0515 behandelten Patienten bei jeder Untersuchung bis zum 15. Monat auf dem Ausgangswert oder darüber, während der Durchschnittswert der externen Vergleichsgruppe ab dem 6. Monat zurückging.

Tabelle 2. Veränderung des cUHDRS-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Zeitpunkt: SKY-0515 im Vergleich zur überlappungsgewichteten externen Kontrollgruppe

KI = Konfidenzintervall; SE = Standardfehler. Siehe Fußnote¹ für eine Erörterung der Datenanalyse.

SKY-0515 hat bei Patienten, die die 9-mg-Dosis erhielten, über den gesamten Studienverlauf hinweg eine konsistente durchschnittliche Reduktion des mutierten Huntingtin-Proteins (mHTT) um mehr als 60 % und der PMS1-mRNA um 25 % gezeigt. Das mutierte Huntingtin-Protein ist das Hauptprotein, das für die Pathologie der Huntington-Krankheit verantwortlich ist, während PMS1 ein wesentlicher Auslöser für die somatische CAG-Wiederholungsexpansion ist, die mit dem Fortschreiten der Erkrankung in Verbindung steht.

SKY-0515 zeigte eine ausgezeichnete Exposition im Zentralnervensystem und wurde über einen Behandlungszeitraum von fünfzehn Monaten hinweg in allen untersuchten Dosierungsstufen im Allgemeinen gut vertragen, wobei keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auftraten. 

„Die Ergebnisse der Phase-1/2-Studie zu Skyhawk sind äußerst vielversprechende klinische Daten. Ein Unterschied von 1,59 Punkten auf der cUHDRS-Skala im Vergleich zu einer streng gewichteten Kontrollgruppe, die den natürlichen Krankheitsverlauf widerspiegelt, nach fünfzehn Monaten ist genau die Art von Anzeichen, nach denen die Fachwelt in frühen Studien zu einem potenziell wirksamen Therapeutikum sucht. Die konsistenten Auswirkungen auf funktionelle, motorische und kognitive Messwerte müssen im Rahmen laufender placebokontrollierter Studien noch weiter untersucht werden, doch dies ist ein vielversprechender Fortschritt für die Huntington-Krankheit und das Programm", sagte Dr. Samuel Frank, Direktor des „Center of Excellence" der Huntington's Disease Society of America am Beth Israel Deaconess Medical Center. „Die doppelte Hemmung von mHTT und PMS1 durch SKY-0515 wirkt auf zwei zentrale pathogene Mechanismen der Huntington-Krankheit ein. Sollten sich diese Ergebnisse im laufenden zulassungsrelevanten Phase-2/3-Programm FALCON-HD bestätigen, könnten die Auswirkungen auf Menschen mit Huntington-Krankheit weltweit tiefgreifend sein."

„Seit fast zwei Jahrzehnten setze ich mich als Fürsprecher für Patienten mit der Huntington-Krankheit ein und habe unzählige herzzerreißende Rückschläge bei klinischen Studien miterlebt, die unsere Familien im Stich gelassen haben. Endlich solche Ergebnisse zu sehen – Patienten, bei denen sich die Funktionsfähigkeit, die Bewegungsfähigkeit und die kognitiven Fähigkeiten verbessern –, darauf haben wir gehofft und darauf gewartet", sagte Katie Jackson, Chief Executive Officer von Help 4 HD International. „Das Besondere an SKY-0515 ist, dass es sich um eine Tablette handelt, die einmal täglich zu Hause eingenommen wird. Jeder Fortschritt bei der Huntington-Krankheit ist wichtig, und wir begrüßen jeden einzelnen davon; doch eine Therapie, die nicht-invasiv ist und keine Behandlung in einem spezialisierten Zentrum erfordert, hat das Potenzial, weitaus mehr Patienten zu erreichen – in ländlichen Gemeinden, in Familien, die nicht reisen können, und überall auf der Welt, wo eine medizinische Versorgung nur schwer zugänglich ist.

Mein Mann hat die Behandlung nicht rechtzeitig erhalten. Ich hoffe, dass meine Kinder und die Kinder Tausender Familien wie der unseren dies tun werden. Wir sind die Generation des Wandels, und das Medikament von Skyhawk – sofern sich diese vielversprechenden Ergebnisse in künftigen Studien voll und ganz bestätigen – ist ein Beispiel dafür, wie dieser Wandel aussieht."

„Der Abschluss dieser Phase 1/2-Studie mit SKY-0515, die einen statistisch signifikanten klinischen Nutzen bei allen cUHDRS-Komponenten nachweist, ist ein eindrucksvoller Beweis dafür, was die SKYSTAR^®-Plattform von Skyhawk leisten kann: Eine täglich zu Hause einzunehmende Tablette, die das RNA-Spleißen verändert, um die Konzentration krankheitsverursachender Proteine im Zentralnervensystem und systemisch im gesamten Körper zu senken", erklärte Sergey Pauskin, Mitbegründer und Head of R&D bei Skyhawk. „Wir wenden dieselbe Plattform auf eine Reihe anspruchsvoller neurologischer Erkrankungen an, bei denen wir nun auf klinische Studien am Menschen zusteuern, und die Daten zu SKY-0515 bestätigen, dass die Möglichkeiten, die sich durch die SKYSTAR-Plattform von Skyhawk für außergewöhnlich neuartige Medikamente ergeben, äußerst vielversprechend sind."

Die Huntington-Krankheit ist eine seltene, vererbbare und letztendlich tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, von der in den Vereinigten Staaten mehr als 40.000 Personen mit Symptomen betroffen sind; weltweit sind Hunderttausende davon betroffen. Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien, die nachweislich das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen oder aufhalten.

SKY-0515 ist ein oral verabreichter, in der Erprobung befindlicher, kleinmolekularer RNA-Spleißmodifikator, der unter Verwendung der firmeneigenen SKYSTAR-Plattform entwickelt wurde. SKY-0515 wurde entwickelt, um sowohl mHTT- als auch PMS1-Proteine zu reduzieren.

Die weltweite zulassungsrelevante Phase 2/3-Studie „FALCON-HD-004-WW" läuft derzeit in mehr als zehn Ländern und an zwanzig klinischen Standorten. An den Phase 1/2- und FALCON-HD-Zulassungsstudien zu SKY-0515 nehmen mittlerweile mehr als 200 Patienten teil.

Skyhawk geht davon aus, bis Ende 2027 weitere neuartige Therapien für seltene neurologische Erkrankungen, für die es bislang keine zugelassene krankheitsmodifizierende Behandlung gibt, in die klinische Entwicklung zu bringen.

Informationen zur Fünfzehnmonatsanalyse
Die LS-Mittelwertveränderung des cUHDRS der Phase 1/2 im Vergleich zur externen Kontrollgruppe nach 3, 6, 9, 12 und 15 Monaten sowie die LS-Mittelwertveränderung der cUHDRS-Teilkomponenten im Vergleich zur externen Kontrollgruppe nach 15 Monaten wurden mittels überlappungsgewichteter ANCOVA für Patienten geschätzt, die SKY-0515 einmal täglich erhielten. Die nominellen Zeitpunkte beziehen sich auf die erste Dosis von SKY-0515 eines Teilnehmers (Tag 1 bis Monat 3: n = 24, Monat 6: n = 20, Monat 9: n = 20, Monat 12: n = 18, Monat 15: n = 15). Eine überlappungsgewichtete Propensity-Score-Gewichtung wurde anhand der Datensätze Enroll-HD, 2CARE und CREST-E durchgeführt (Monat 3: n = 21, Monat 6: n = 180, Monat 9: n = 588, Monat 12: n = 3569, Monat 15: n = 1337).

Die Teilnehmer erhielten in den ersten drei Monaten entweder ein Placebo, 3 mg oder 9 mg; anschließend erhielten alle Teilnehmer im Rahmen der Randomisierung in der Verlängerungsphase entweder 4 mg oder 9 mg. Der Rückgang der Teilnehmerzahl im 15. Monat ist zum Teil auf das Studiendesign zurückzuführen, da die 12-monatige Verlängerungsphase die Expositionsdauer gegenüber SKY-0515 für Teilnehmer, die ursprünglich 3 Monate lang Placebo erhalten hatten, auf 12 Monate begrenzt.

Die Primäranalyse umfasst alle teilnahmeberechtigten Teilnehmer, für die eine cUHDRS-Bewertung im 15. Monat vorliegt. Gemäß dem statistischen Analyseplan der Studie wurde eine geringe Anzahl von Zeitpunkten der Teilnehmer nach dem Auftreten eines qualifizierenden Zwischenereignisses ausgeschlossen – dem Auftreten einer nicht mit der Studie in Zusammenhang stehenden Erkrankung, dem Beginn einer medikamentösen Behandlung, die die Beurteilung des Behandlungseffekts verfälschen könnte, oder einer Änderung der therapeutischen Grundbehandlung der Huntington-Krankheit.

Informationen zum klinische Phase-1/2-Programm zu SKY-0515
Die klinische Phase-1/2-Studie zu SKY-0515 ist eine Erststudie am Menschen, die darauf ausgelegt ist, die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von SKY-0515 bei gesunden Probanden und Patienten mit Huntington-Krankheit (HK) im Frühstadium zu untersuchen.

Die Studie besteht aus drei Teilen. In den Teilen A und B wurde SKY-0515 bei gesunden Probanden untersucht. Teil C ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie zur Bewertung zweier Dosierungen von SKY-0515 bei Patienten mit Huntington-Krankheit im Frühstadium (HD-ISS-Stadium 1, Stadium 2 oder leichtes Stadium 3) über einen Zeitraum von 84 Tagen, gefolgt von einer zwölfmonatigen verblindeten Verlängerungsphase, in der alle Teilnehmer eine aktive Behandlung entweder in niedriger oder hoher Dosierung erhalten.

Zu den Untersuchungsparametern gehören die Messung des mutierten HTT-Proteins, der PMS1-mRNA und des cUHDRS.  Die Rekrutierung und Behandlung im Rahmen der Phase-1/2-Studie sind abgeschlossen, und die 15-Monats-Analyse stellt den endgültigen klinischen Datensatz der Studie dar.

Informationen zum zulassungsrelevanten Phase-2/3-Programm „FALCON-HD" (004-ANZ und 004-WW) zu SKY-0515
Das FALCON-HD-Zulassungsstudienprogramm (NCT06873334 und NCT07378644) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dosisfindungsstudie zur Bewertung der Pharmakodynamik, Sicherheit und Wirksamkeit von SKY-0515. Teilnahmeberechtigte Patienten erhalten SKY-0515 einmal täglich oral in einer von drei Dosierungen oder Placebo.

An der Studie FALCON-HD 004-ANZ nahmen 144 Teilnehmer mit Huntington-Krankheit im Stadium 2 und 3 an verschiedenen Standorten in Australien und Neuseeland teil. Die Anmeldung ist abgeschlossen.

An der Studie FALCON-HD 004-ANZ nahmen 144 Teilnehmer mit Huntington-Krankheit im Stadium 2 und 3 an verschiedenen Standorten in Australien und Neuseeland teil.

Weitere Informationen zu FALCON-HD, einschließlich der teilnehmenden Standorte und der Teilnahmekriterien, finden Sie auf ClinicalTrials.gov und unter www.FALCON-HD.com.

Informationen zu Skyhawk Therapeutics
Skyhawk Therapeutics ist ein Biotechnologieunternehmen im klinischen Stadium, das seine firmeneigene SKYSTAR^®-Plattform nutzt, um kleinmolekulare, RNA-modulierende Therapien für die weltweit schwer behandelbarsten Krankheiten zu erforschen und zu entwickeln. Weitere Informationen finden Sie unter www.skyhawktx.com.

Skyhawk-Ansprechpartnerin
in Maura McCarthy
Head of Corporate Development
[email protected] 

¹Mittlere Veränderung des cUHDRS-LS-Werts in Phase 1/2 gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zur externen Kontrollgruppe nach 3, 6, 9, 12 und 15 Monaten, geschätzt mittels überlappungsgewichteter ANCOVA, bei Patienten, die einmal täglich SKY-0515 erhielten. Die nominellen Zeitpunkte richten sich nach der ersten Dosis von SKY-0515 bei jedem Teilnehmer (Tag 1 bis Monat 3: n = 24, Monat 6: n = 20, Monat 9: n = 20, Monat 12: n = 18, Monat 15: n = 15). Die Teilnehmer erhielten in den ersten drei Monaten entweder ein Placebo, 3 mg oder 9 mg; anschließend erhielten alle Teilnehmer im Rahmen der Randomisierung in der Verlängerungsphase entweder 4 mg oder 9 mg. Eine überlappungsgewichtete Propensity-Score-Gewichtung wurde anhand der Datensätze Enroll-HD, 2CARE und CREST-E durchgeführt (Monat 3: n = 21, Monat 6: n = 180, Monat 9: n = 588, Monat 12: n = 3569, Monat 15: n = 1337).

Hinweis: Der Rückgang der Teilnehmerzahl im 15. Monat ist teilweise auf das Studiendesign zurückzuführen, da die 12-monatige Verlängerungsphase die Exposition gegenüber SKY-0515 für die Teilnehmer, die ursprünglich 3 Monate lang Placebo erhalten hatten, auf 12 Monate begrenzt. Die Primäranalyse umfasst alle teilnahmeberechtigten Teilnehmer, für die eine cUHDRS-Bewertung im 15. Monat vorliegt. Gemäß dem statistischen Analyseplan der Studie wurde eine geringe Anzahl von Zeitpunkten der Teilnehmer nach dem Auftreten eines qualifizierenden Zwischenereignisses ausgeschlossen – dem Auftreten einer nicht mit der Studie in Zusammenhang stehenden Erkrankung, dem Beginn einer medikamentösen Behandlung, die die Beurteilung des Behandlungseffekts verfälschen könnte, oder einer Änderung der therapeutischen Grundbehandlung der Huntington-Krankheit.