TAXIS Pharmaceuticals zeigt das klinische Potenzial von TXA709 im Kampf gegen Antibiotikaresistenz

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-- Posterpräsentation auf dem ECCMID 2015 zeigt den einzigartigen Wirkungsmechanismus und die stark bakterizide Wirkung gegen MRSA-Stämme

NORTH BRUNSWICK, New Jersey, 27. April 2015 /PRNewswire/ -- TAXIS Pharmaceuticals, ein in der Arzneimittelforschung tätiges Unternehmen mit dem Schwerpunkt auf der Entwicklung einer neuen Klasse antibiotischer Wirkstoffe für die Behandlung lebensbedrohlicher, multiresistenter bakterieller Infektionen, gab heute die Präsentation von Daten bekannt, die auf die potenzielle Wirksamkeit von TXA709 beim Kampf gegen Antibiotikaresistenz hindeuten. Forscher präsentierten im Rahmen einer Posterpräsentation am Europäischen Kongress für klinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten (ECCMID) in Kopenhagen, Dänemark, die präklinischen Daten, die den einzigartigen Wirkungsmechanismus und die stark bakterizide Wirkung von TXA709 gegen Staphylococcus aureus Isolate unterstreichen, die gegen die im heutigen Pflegestandard verwendeten Antibiotika resistent sind, darunter Vancomycin, Daptomycin und Linezolid.

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TXA709 hemmt das bakterielle Protein FtsZ, das bei der Zellteilung von Bakterien eine entscheidende Rolle spielt. Die Hemmung von FtsZ wird als neuartiger Wirkungsmechanismus betrachtet und macht TXA709 zu einem interessanten Kandidaten, an dem Forscher derzeit arbeiten. Damit sollen antibakterielle Wirkstoffe entwickelt werden, die sich der öffentlichen Gesundheitskrise in Zusammenhang mit der zunehmenden Antibiotikaresistenz annehmen.

„Methicillin-resistente Staphylococcus aureus, oder MRSA, sind ein wichtiges Element des weltweiten Problems der Antibiotikaresistenz. Unsere Forschung zeigt, dass TXA709, welches der Körper in eine Benzamidverbindung namens TXA707 umwandelt, im Vergleich zu den im Pflegestandard eingesetzten antibiotischen Wirkstoffen eine höhere in vivo Wirksamkeit gegen MRSA und andere Staphylococcus aureus Stämme aufweist", erklärte Dr. Edmond J. LaVoie, Hauptverfasser des Posters, Professor und Leiter des Department of Medicinal Chemistry, Ernest Mario School of Pharmacy, Rutgers, The State University of New Jersey, und Mitgründer von TAXIS Pharmaceuticals. „Seine einzigartige Hemmung des FtsZ-Proteins manifestiert sich in potenter bakterizider Wirkung, erhöhter Stoffwechselstabilität und verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften. Damit wird TXA709 zu einer potenziell wertvollen Waffe im weltweiten Kampf gegen Antibiotikaresistenz."

Dr. LaVoie und seine Kollegen berichteten über eine Reihe von herausfordernden antibiotischen Studien, in denen TXA707, der Metabolit von TXA709, eine hohe bakterizide Wirkung gegen S. aureus Isolate zeigte, die nachweislich gegen Methicillin, Vancomycin, Daptomycin und Linezolid resistent oder unempfindlich sind. Des Weiteren präsentierten sie eine Analyse der Wirksamkeit gegen Staphylokokken bei Peritonitis in einem Mausmodell mit systemischer Infektion, in dem TXA709 im Vergleich mit andren TAXIS-Verbindungen mit ähnlichen Wirkungsmechanismen, mit erhöhter in vivo Wirksamkeit (zwei bis vier Mal höher) gegen Methicillin-sensitive S. aureus (MSSA) und MRSA-Stämme in Verbindung gebracht wurde.

„Die antibakterielle Wirkung von TXA709 und die Störung der bakteriellen Zellteilung durch seinen Metaboliten TXA707 zeigen, dass wir mit dem Fokus auf FtsZ auf dem richtigen Weg sind", meinte Dr. Daniel S. Pilch, außerordentlicher Professor, Department of Pharmacology, Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, Koautor des Posters und Mitgründer von TAXIS Pharmaceuticals.

Als FtsZ-Hemmer der zweiten Generation ist TXA709 ein Prodrug (eine biologisch inaktive Verbindung, die im Körper durch Metabolisierung in einen Wirkstoff übergeführt wird) von TXA707, ein Derivat der Benzoesäure, welches die Form und Funktion von FtsZ stört. FtsZ funktioniert in Gegenwart von TXA707 nicht ordnungsgemäß und führt zum schnelleren Tod von Bakterienzellen, als dies bei Standardantibiotika, wie Vancomycin der Fall ist.

„Medikamente, welche die Welle an Antibiotikaresistenz stoppen, werden mehr als dringend benötigt", kommentierte Gregory Mario, President und Chief Executive Officer von TAXIS Pharmaceuticals. „Unsere jüngsten Erkenntnisse, die wir mit der laufenden Forschung validieren wollen, zeigen, dass TXA709 eine mögliche Waffe in diesem Kampf ist, und wir machen alles, um es, zusammen mit anderen, neuartigen und potenziell lebensrettenden antibiotischen Wirkstoffen in die Kliniken zu bringen."

Dr. Pilch und seine Kollegen berichteten ebenfalls über Experimente, welche FtsZ als bakterizides Target von TXA707 validieren, das zu einer Überstimulation der FtsZ-Polimerisierung führt, des Prozesses, bei dem FtsZ eine ringförmige Struktur (namens Z-Ring) in der Mitte der bakteriellen Zelle bildet, die als Gerüst für die Anziehung und Organisation anderer kritischer Komponenten sowie der Zellsynthese, Septumformation und Zellteilung dient. Er merkte ebenfalls an, dass der Umfang der Stimulation von der TXA707-Konzentration abhängt. TXA707 stört die Bildung des Z-Ringes in Bakterien, indem es einen faserartigen Phänotyp induziert und zu einer Fehllokalisation von FtsZ vom Septum-Z-Ring in der Zellmitte zu mehreren punktuellen Orten (Bereiche, die mit Punkten oder Punktionen markiert sind) in der Zelle führt. Diese Fehllokalisation der Septum-Biosynthese weg von der Zellmitte führt zur Störung der Zellteilung und letztlich in S. aureus zum Zelltod.

Eine pharmakokinetische Analyse zeigte, dass TXA707 etwa sechs Mal langsamer eliminiert und im Vergleich zu PC190723, dem Metaboliten der ersten Generation eines FtsZ-Hemmers mit dem Namen TXY541, mit erheblich besserer oraler Bioverfügbarkeit in Verbindung gebracht wird. Zusätzlich wurde festgestellt, dass die Verteilung von TXA707 in der Maus etwa drei Mal größer ist, als die des normalen Körperwassers (0,7 l/kg), was darauf hindeutet, dass sich die Verbindung gut im Gewebe verteilt.

„Mit der höheren Wirksamkeit gegen multiresistente Stämme, der vorteilhaften Phamakokinetik und der höheren Stabilität hebt sich TXA709 klar von anderen antibiotischen Wirkstoffen ab", erklärte Hr. Mario. „TXA709 steht für eine neue Klasse von Antibiotika, eine, die wirkt, wo andere versagen. Wir bereiten uns derzeit auf IND-Basisstudien von TXA709 vor und wollen bei unserm Kampf gegen die tödliche Geißel der Multidrug-Resistenz die Funktion dieses Wirkstoffes mit der laufenden und künftigen Forschung darstellen."

Über TAXIS

TAXIS Pharmaceuticals ist ein im Privatbesitz befindliches Biopharmaunternehmen, das sich mit der Entwicklung neuartiger Antibiotika beschäftigt, die im Kampf gegen die steigende Bedrohung durch multiresistente Bakterien eingesetzt werden. Bis heute hat TAXIS zwölf (12) neue Klassen von proprietären antibiotischen Wirkstoffen identifiziert und patentiert. Diese nutzen einen neuartigen Mechanismus bakterieller Einwirkungen, der sich von allen anderen, heute in der klinischen Anwendung befindlichen Antibiotika unterscheidet. Derzeit arbeitet das Unternehmen an der Weiterentwicklung seines führenden klinischen Kandidaten, TXA709, der auf die Störung der Teilung von Bakterienzellen abzielt. Es ist das Ziel des Unternehmens, die Behandlung multiresistenter bakterieller Infektionen zu verbessern, die z. B. durch Methicillin-resistenten Stapylococcus aureus (MRSA), Vancomycin-resistenten Staphylococcus aureus (VRSA) oder Vancomycin-resistente Enterococci (VRE), Clostridium difficile (C-diff), Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii hervorgerufen werden.

Medienkontakt:
Sean Hudgins
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