Epidemiologie und Genetik der klonalen Hämatopoese, einer prämalignen hämatopoetischen Stammzellerkrankung

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REYKJAVIK, Island, 6. November 2023 /PRNewswire/ -- Eine umfassende neue Studie von deCODE genetics, einer Tochtergesellschaft von Amgen, die heute in Nature Genetics veröffentlicht wurde, bietet Einblicke in die Epidemiologie sowie die somatische und Keimbahngenetik der klonalen Hämatopoese. Ganzgenom-Sequenzdaten aus Island und der britischen Biobank wurden in Kombination mit einer einzigartigen Barcoding-Strategie für somatische Mutationen verwendet, um die klonale Hämatopoese auf Populationsebene zu untersuchen.

Klonale Hämatopoese liegt vor, wenn sich eine einzelne klonale Linie hämatopoetischer Stammzellen (HSZ) ausbreitet und zur Quelle eines erheblichen Anteils reifer Blutzellen wird. Die deCODE-Wissenschaftler nutzten Ganzgenom-Sequenzdaten von über 176.000 Menschen, um die klonale Hämatopoese bei mehr als 16.000 Personen zu erkennen. Die Studie bestätigt, dass die klonale Hämatopoese bei älteren Menschen sehr häufig vorkommt und bei über 80-Jährigen etwa 50 % beträgt. Menschen mit klonaler Hämatopoese haben ein erhöhtes Risiko, später an einer hämatologischen Neoplasie zu erkranken, und sie haben eine höhere Sterblichkeitsrate. Zuvor war behauptet worden, dass die klonale Hämatopoese an einem breiten Spektrum nicht-hämatologischer Erkrankungen beteiligt ist, das von Karzinomen bis zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen reicht. Die Studie zeigte, dass Rauchen die Entwicklung der klonalen Hämatopoese dosisabhängig beschleunigt und dass alle damit verbundenen nicht-hämatologischen Erkrankungen wahrscheinlich mit dem Rauchverhalten zusammenhängen. Die Studie fand Hinweise auf Mutationen, die in HSZ auftreten und deren klonale Ausbreitung fördern können. Darüber hinaus fanden die Forscher 25 vererbte Sequenz-Varianten, die Menschen dazu prädisponieren, eine klonale Hämatopoese zu entwickeln. Die deCODE-Wissenschaftler entwickelten eine Methode zum Nachweis klonaler Hämatopoese auf der Grundlage der gesamten Genomsequenz. Diese Methode beruht auf der Tatsache, dass jeder Klon einen einzigartigen "Barcode" von Mutationen trägt, die somatisch während der Entwicklung entstanden sind und in der Gründerzelle bei der Entstehung des Klons vorhanden waren. Wenn ein bestimmter HSZ-Klon ausreichend expandiert, kann dieser Barcode von Mutationen durch Sequenzierung nachgewiesen werden und liefert einen Indikator dafür, dass die Person eine klonale Hämatopoese hat. Die klonale Hämatopoese weist viele der Merkmale einer prämalignen Expansion von Zellklonen auf, die das Potenzial haben, zu Krebs zu werden. Menschen mit klonaler Hämatopoese haben in der Tat ein erhöhtes Risiko für hämatologische Neoplasien und einen frühen Tod. Überraschenderweise war ein Teil der erhöhten Sterblichkeitsrate auf hämatologische Neoplasien zurückzuführen, ein Großteil jedoch auf Krankheiten, die mit dem Rauchen zusammenhängen. Es wurde festgestellt, dass die klonale Hämatopoese nicht nur das Risiko erhöht, an einer hämatologischen Neoplasie zu erkranken, sondern auch an einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, Lungenkrebs, peripherer Arterienerkrankung, Emphysem und Alkoholmissbrauch. In der Studie wurden jedoch keine Belege für den weithin berichteten Zusammenhang zwischen klonaler Hämatopoese und Herz-Kreislauf-Erkrankungen gefunden. Es wurde festgestellt, dass Rauchen eine dosisabhängige Auswirkung auf die klonale Hämatopoese hat und wahrscheinlich deren Entwicklung im Alter beschleunigt. Dies deutet darauf hin, dass die klonale Hämatopoese in gewisser Weise ein Marker für das Rauchen ist und dass die Assoziationen mit nicht-hämatologischen Krankheiten im Wesentlichen auf das Rauchverhalten und das hohe Alter zurückzuführen sind. Die Studie untersuchte dann die genetischen Grundlagen der klonalen Hämatopoese und konzentrierte sich zunächst auf Mutationen, die in den HSZ auftreten könnten und ihnen einen selektiven Vorteil verschaffen, der es ihnen ermöglicht, das Knochenmark und die Hämatopoese zu übernehmen. Sie finden mehrere dieser so genannten Treibermutationen, von denen viele bekanntermaßen an myeloischen und lymphoiden Neoplasien beteiligt sind. Die meisten HSZ-Klone weisen jedoch keine offensichtliche Treibermutation auf, und warum sie expandieren, bleibt ein Rätsel. Auf der Suche nach vererbten Varianten, die Menschen dazu prädisponieren, an KH zu erkranken, fand deCODE veränderte Gene an 25 solcher Loci. In einigen Fällen konnte gezeigt werden, dass diese Varianten die Genexpression, das Spleißen oder den Gehalt an Plasmaproteinen, die mit KH in Verbindung stehen, beeinflussen. Die Varianten wirken sich tendenziell auch auf die Anzahl der Blutzellen, die myeloproliferative Neoplasie und die Telomerlänge der Leukozyten aus. Insgesamt hat die Studie wesentliche Erkenntnisse über die Genetik und Epidemiologie der klonalen Hämatopoese geliefert.

Das in Reykjavik, Island, ansässige Unternehmen deCODE ist weltweit führend bei der Analyse und dem Verständnis des menschlichen Genoms. Mit Hilfe seines einzigartigen Fachwissens und seiner Bevölkerungsressourcen hat deCODE genetische Risikofaktoren für zahlreiche Volkskrankheiten entdeckt. Der Zweck des Verständnisses der Genetik von Krankheiten besteht darin, diese Informationen zu nutzen, um neue Mittel zur Diagnose, Behandlung und Prävention von Krankheiten zu entwickeln. deCODE ist eine hundertprozentige Tochtergesellschaft von Amgen (NASDAQ:AMGN).

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