Évaluations de l'innocuité cardiaque dans les études SAD/MAD en phase précoce : une approche intelligente par Richmond Pharmacology

LONDRES, December 12, 2014 /PRNewswire/ --

Les récentes propositions de la FDA de réviser la ligne directrice ICH E14 incluent la suggestion que l'exigence d'une étude approfondie QTc (TQT) peut être levée et/ou remplacé par des données générées pendant les études de dose multiple croissante (multiple ascending dose - MAD) et de dose unique croissante (single ascending dose - SAD) du First time in Human (FTIH). Ce sera l'un des thèmes d'une importante réunion CSRC à Washington. Les publications revues par des pairs suggèrent que de petites études sont capables de montrer un effet où il y a lieu ; le défi est de prouver quand il n'y a aucun effet. C'est pourquoi généralement un médicament avec un effet de prolongation QTc connue est donné pour confirmer le (test) de sensibilité de chaque étude.

Les études SAD et MAD n'incluent pas typiquement un contrôle pharmacologique pour confirmer la sensibilité au dosage ECG. Ceci résulte en une limitation majeure lors de l'utilisation de leurs données pour exclure un effet puisque des erreurs systématiques peuvent avoir eu lieu limitant la sensibilité d'une étude, donnant ainsi un résultat faux négatif. Contrairement à l'erreur aléatoire, qui conduira à des intervalles de confiance très larges ainsi ne permettant pas d'exclure un changement de 10ms de l'intervalle QTc, les erreurs systématiques ne peuvent pas être détectées de manière fiable autre qu'en incluant un contrôle positif. L'utilisation d'échantillon de contrôle positif est un principe généralement bien accepté dans le secteur de la recherche biologique

Nous avons précédemment démontré ^[1] que l'analyse de l'ECG obtenue une à quatre heures après la prise d'un repas offre la possibilité de démontrer le raccourcissement QTc physiologique qui se déroule normalement après chaque repas ; cela est associé à la libération de peptide C dans la circulation. Cet effet est suffisamment faible - s'il est établi - pour assurer que l'étude avait une sensibilité suffisante pour montrer un effet sur l'intervalle QTc s'il y en avait eu un. La méthode est bien médiatisée, hautement reproductible et robuste même au sein de populations restreintes et a été constante lors de nos travaux publiés ^[1,2]. Les principaux facteurs qui permettent l'analyse des effets de la nourriture sur l'intervalle QTc sont les suivants :

(1) deux à trois échantillons ECG soient prélevés entre une heure et demie et quatre heures suivant le repas ; (2) le repas devrait être riche en glucides afin de provoquer une libération du peptide C ; (3) les participants à la recherche ne devraient pas avoir de carence en peptide C ou souffrir de diabète de type 1 ; (4) dans les cas où plus un repas est donné, les sujets devraient être à jeun depuis au moins 4 heures avant de prendre le repas qui est utilisé pour l'analyse ; cela pour éviter de recueillir de faux résultats QTc négatif (encore trop court après le repas précédent). Cette dernière recommandation est en réponse à un article récent (2014) de Hnatkova et al. intitulé « QTc Changes after Meal Intake: Sex Differences and Correlates » (Changements de l'intervalle QTc après la prise d'un repas : différences hommes-femmes et corrélations) publié dans le Journal of Electrocardiology ^[3], en réponse auquel nous avons publié une lettre à l'éditeur ^[4] pour adresser les résultats apparemment déconcertants de la prolongation de l'intervalle QTc rapportée par les auteurs. Voir l'article en accès libre

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Références

1. Taubel J, Lorch U, Ferber G, Singh J, Batchvarov VN, Savelieva I, Camm AJ. Insulin at normal physiological levels does not prolong QTc interval in thorough QT studies performed in healthy volunteers (L'insuline à des niveaux physiologiques normaux ne prolonge pas l'intervalle QTc dans les études approfondies effectuées auprès de volontaires en bonne santé). Brit J Clin Pharmacol. 2012; 75: 392-403.
2. Taubel J, Wong AH, Naseem A et al. Shortening of the QT interval after food can be used to demonstrate assay sensitivity in thorough QT studies (Le raccourcissement de l'intervalle QT après la prise d'un repas peut être utilisé pour démontrer la sensibilité au dosage dans les recherches QT). J Clin Pharmacol 2012; 52: 1558-1565.
3. Hnatkova K, Kowalski D, Keirns JJ, Van Gelderen EM, Malik M. QTc Changes after Meal Intake: Sex Differences and Correlates (Changements de l'intervalle QTc après la prise d'un repas : différences hommes-femmes et corrélations). J Electrocardiol. 2014. [publication électronique avant impression] DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jelectrocard.2014.07.026
4. Taubel Jorg, Ferber Georg, The reproducibility of QTc changes after meal intake (La reproductibilité des changements de l'intervalle QTc après la prise d'un repas), Journal of Electrocardiology (2014), doi: 10.1016/j.jelectrocard.2014.11.006