Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) veröffentlicht nutzenbewertung von Lenvima® (Lenvatinib)

HATFIELD, England, October 5, 2015 /PRNewswire/ --

Bericht fasst klinische Daten und Ergebnisse der Behandlung bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Schilddrüsenkarzinom zusammen 

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) veröffentlichte heute seine Nutzenbewertung für Lenvima^® (Lenvatinib), das für Patienten mit Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom (RAI-refraktäres DTC) indiziert ist.

Der G-BA nimmt nun bis 22. Oktober 2015 Kommentare von stellungnahmeberechtigten Organisationen, u.a. wissenschaftlichen und medizinischen Fachgesellschaften, in Form schriftlicher Stellungnahmen zur Nutzenbewertung entgegen. Eisai wird ebenfalls fristgerecht schriftlich zur Nutzenbewertung Stellung nehmen. Der Beschluss des G-BA wird Mitte Dezember 2015 gefasst.

"Eisai ist sicher, dass der G-BA das herausragende Ansprechen und die bedeutenden therapeutischen Nutzenvorteile anerkennen wird, die Lenvatinib Patienten in Deutschland bietet. Wir werden rasch unsere Kommentare zu einer Reihe wichtiger Aspekte der Nutzenbewertung vorlegen und sehen den Diskussionen im Rahmen der kommenden mündlichen Anhörung mit den Experten erwartungsvoll entgegen", kommentierte Gary Hendler, President und CEO von Eisai EMEA und President von Eisai Oncology Global Business Unit.

"Ich hoffe, dass der G-BA das bemerkenswerte Potenzial anerkennen wird, das Lenvatinib für Menschen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Schilddrüsenkarzinom bietet - einer schwer zu therapierenden Krankheit mit sehr beschränkten Behandlungsoptionen. Die Bereitstellung dieser Behandlung in diesem Jahr in Deutschland war von großer Bedeutung für Patienten mit Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom, die von den Vorteilen dieses Arzneimittels profitieren können", meinte Prof. Dr. med. Christoph Reuter, Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation der Medizinischen Hochschule Hannover.

Lenvatinib wurde für die Behandlung des refraktären Schilddrüsenkarzinoms in den Vereinigten Staaten, Europa und Japan zugelassen; in der Schweiz, Südkorea, Kanada, Singapur, Russland, Australien und Brasilien wurde die Zulassung beantragt. Lenvima erhielt in verschiedenen Ländern den Status eines "Arzneimittels für seltene Erkrankungen" (Orphan Drug), so z.B. in Japan für die Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms, in den USA für die Behandlung des follikulären, medullären, anaplastischen und metastasierenden oder lokal fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinoms und in Europa für die Behandlung des follikulären und des papillären Schilddrüsenkarzinoms.

Zwar ist das Schilddrüsenkarzinom relativ selten, aber in den vergangenen Jahrzehnten ist die Inzidenz der Erkrankung in ganz Europa rasch gestiegen.^[1],[2] 2012 wurden in Deutschland 5.229 Fälle verzeichnet.^[1] Schilddrüsenkrebs ist die häufigste maligne Erkrankung des endokrinen Systems und tritt mit einem Verhältnis von 2 zu 1 bei Frauen häufiger als bei Männern auf.^[3]

Das National Comprehensive Cancer Network (NCCN), ein Zusammenschluss der weltweit führenden Krebszentren, hat kürzlich seine Leitlinien aktualisiert und empfiehlt nun Lenvatinib aufgrund der Ansprechrate als bevorzugte Behandlung bei Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom. Das NCCN erklärte: "Das NCCN-Panel ist der Ansicht, dass in dieser Behandlungssituation Lenvatinib der bevorzugte Wirkstoff ist. Dies basiert auf einer Ansprechrate von 65% für Lenvatinib im Vergleich zu 12% für Sorafenib, obwohl kein direkter Vergleich dieser Wirkstoffe vorliegt."^[4]

Für Lenvatinib hat sich nachweislich ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) bei RAI-refraktärem DTC als bei Placebo ergeben. Das PFS betrug unter Lenvatinib im Median 18,3 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (Hazard Ratio [HR] 0,21; 99%-Konfidenzintervall 0,14-0,31, p < 0,0001). Darüber hinaus unterstreicht die Studie das rasche Ansprechen auf Lenvatinib, mit einer medianen Zeit von zwei Monaten bis zum ersten objektiven Ansprechen. Die im New England Journal of Medicine veröffentlichte SELECT-Studie ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie für Patienten mit progredientem Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom (n = 392).^[5] Lenvatinib verbessert im Vergleich zu Placebo die Ansprechrate signifikant (64,8% vs. 1,5 %; p < 0,001). Die häufigsten unter Lenvatinib aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren Hypertonie, Durchfall, Müdigkeit, verminderter Appetit, Gewichtsverlust und Übelkeit.

Eine aktualisierte Analyse der SELECT-Studie ergab, dass Lenvatinib das Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit progredientem Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom (RAI-refraktäres DTC) signifikant verbessert (HR = 0,53; 95%-Konfidenzintervall: 0,34; 0,82, nominaler p-Wert = 0,0051; mit der rank-preserving structural failure time (RPSFT) Methode angepasstes OS). Diese Daten wurden kürzlich auf dem European Cancer Congress (ECC) in Wien vorgestellt.^[6]

Der von Eisai entdeckte und entwickelte Wirkstoff Lenvatinib ist eine orale Therapie mit einem spezifischen Inhibitionsprofil essentieller Rezeptortyrosinkinasen (RTK). Lenvatinib hemmt u.a. die Vascular-Endothelial-Growth-Factor-Rezeptoren 1-3 (VEGFR), die Fibroblastenwachstumsfaktor -Rezeptoren 1-4 (FGFR), den Platelet-Derived-Growth-Factor-Rezeptor (PDGFR) sowie die Rezeptortyrosinkinasen RET und KIT. Somit ist Lenvatinib der möglicherweise erste Tyrosinkonaseinhibitor (TKI), der gleichzeitig FGFR 1-4 und VEGFR 1-3 inhibiert.^[7],[8] Darüber hinaus erfolgt die Bindung von Lenvatinib bei der Kinaseinhibition über einen neuen, sogenannten Typ-V-Bindungsmodus, der sich vom Bindungsmodus anderer bekannter TKI unterscheidet.^[9]

Die Entwicklung von Lenvatinib unterstreicht Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, innovative Lösungen zur Prävention und Therapie von Krankheiten und zum Schutz der Gesundheit von Menschen auf der ganzen Welt bereitzustellen. Eisai engagiert sich im Therapiegebiet der Onkologie und widmet sich den noch nicht erfüllten medizinischen Bedürfnissen von Patienten und deren Angehörigen.

Hinweise für die Redaktion 

Lenvima^® (Lenvatinib)  

Eisai führt derzeit klinische Studien zur Anwendung von Lenvatinib bei verschiedenen Krebsarten einschließlich Leberzellkarzinomen (Phase III), Nierenzellkarzinomen (Phase II) sowie in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Phase II) und des Endometriumkarzinoms (Phase II) durch.

Der neue Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib^[9]

Die Kinaseinhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren sind entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und wirksam inhibiert, was - so wird vermutet - eine Folge des neuen Bindungsmodus sein könnte.

Über die SELECT-Studie^[5]

Bei der Studie SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der Lenvatinib (24 mg) einmal täglich versus Placebo verabreicht wurde. In die Studie wurden 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord- und Südamerika und Asien aufgenommen. Sie wurde von Eisai in Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt.

Die Studienteilnehmer wurden nach Lebensalter (≤65, >65 Jahre), Region sowie dem Kriterium "maximal 1 vorangegangene gegen VEGFR gerichtete Therapie" stratifiziert und im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Lenvatinib oder ein Placebo zu erhalten (24 mg/Tag, 28-Tage-Zyklus). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS; primärer Studienendpunkt) betrug mit Lenvatinib 18,3 Monate und 3,6 Monate bei Placebo. Die sekundären Endpunkte der Studie waren die Gesamtansprechsrate (Objective Response Rate, ORR), das Gesamtüberleben (Overall Survival; OS) und die Verträglichkeit. Die Gesamtansprechrate betrug in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe 64,8%. Der Anteil der Patienten mit kompletter Remission (Complete Response, CR) betrug 1,5% (4 Patienten) in der Lenvatinibgruppe und Null in der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit partieller Remission (PR) betrug 63,2 % (165 Patienten) in der Lenvatinibgruppe und 1,5% (2 Patienten) in der Placebogruppe. Die mediane Dauer der Exposition betrug 13,8 Monate bei Lenvatinib und 3,9 Monate bei Placebo, und die mediane Zeit bis zum objektiven Ansprechen unter Lenvatinib betrug 2,0 Monate. Der mediane OS-Wert wurde noch nicht erreicht.

Die sechs häufigsten unerwünschten Ereignisse beliebigen Schweregrades in Zusammenhang mit der Anwendung von Lenvatinib waren Bluthochdruck (67,8%), Durchfall (59,4%), Müdigkeit (59,0%), verminderter Appetit (50,2%), Gewichtsverlust (46,4%) und Übelkeit (41,0%). Folgende unerwünschte Nebenwirkungen ≥Grad 3 (Common Terminology Criteria of Adverse Events, CTCAE) traten auf: Bluthochdruck (41,8%), Proteinurie (10,0%), Gewichtsverlust (9,6%), Müdigkeit (9,2%), Durchfall (8,0%) und verminderter Appetit (5,4%).

Subgruppenanalysen, die bei der Jahrestagung der European Thyroid Association im September 2014 vorgestellt wurden, zeigten, dass Lenvatinib auch in allen vordefinierten Subgruppen von Patienten mit progredientem Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom einen PFS-Vorteil bot. Insbesondere war der PFS-Vorteil bei 195 Patienten mit progredientem Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom in Europa (Lenvatinib n=131; Placebo n=64) vergleichbar mit dem PFS in der gesamten Studienpopulation (HR = 0,24, [95%-KI 0,16-0,35]) Das mediane PFS betrug unter Lenvatinib 18,7 Monate und unter Placebo 3,7 Monate.^[10]

Beim Kongress der Endocrine Society 2015 (ENDO) wurden zwei neuere Subanalysen der SELECT-Studie vorgestellt. In der ersten wurde über die Ergebnisse der offenen Verlängerungsphase der SELECT-Studie berichtet. Ziel war die Beurteilung des Crossover von Patienten aus dem Placebo-Arm in die optionale offene Behandlungsphase mit Lenvatinib. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten, die aus dem Placebo-Arm zur offenen Behandlung mit Lenvatinib wechselten, ein PFS von im Median 12,4 Monaten erreichten. Die toxischen Wirkungen waren zwar beträchtlich, ließen sich jedoch durch Begleitmedikation, vorübergehendes Absetzen und Dosisreduktion kontrollieren.^[11]

Im zweiten Abstract wurde der Zusammenhang zwischen Anomalien der Schilddrüse und deren Auswirkungen auf die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse der SELECT-Studie untersucht. Die Analyse zeigt, dass der Anstieg des Spiegels an Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH) eine häufige Komplikation darstellte. Eine direkte Korrelation zur Lenvatinib-Therapie wurde jedoch nicht nachgewiesen, und es gibt keinen Beleg dafür, dass der TSH-Spiegel die Reaktion des Tumors auf die Behandlung mit Lenvatinib beeinflusst.^[12]

Über Schilddrüsenkrebs 

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein maligner Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.^[13] Er tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf, zumeist im Alter zwischen 40 und 60 Jahren.^[14]

Schilddrüsenkrebs betrifft in Europa jährlich mehr als 52.000 Menschen.^[1] Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs ist im vergangenen Jahrzehnt signifikant angestiegen, und zwar um 69% bei Männern bzw. 65% bei Frauen.^[13] Die am häufigsten auftretenden Formen des Schilddrüsenkrebses sind das papilläre und das follikuläre Karzinom (einschließlich Hürthle-Zell-Karzinom), die als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) klassifiziert werden und etwa 90% aller Fälle ausmachen.^[15] Die verbleibenden Fälle werden als medullär (5-7%) oder anaplastisch (1-2%) klassifiziert.^[16]

Während die meisten DTC-Patienten chirurgisch und mit Radiojodtherapie kausal therapiert werden können, ist die Prognose für Patienten, die auf die Behandlung nicht ansprechen, schlecht.^[17] Für diese schwer zu behandelnde, lebensbedrohliche und behandlungsrefraktäre Form von Schilddrüsenkrebs gibt es nur begrenzte Behandlungsoptionen.^[16]

Über Eisai Co., Ltd. 

Eisai ist ein führendes weltweit operierendes, forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global operierendes, pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com.

Literatur 

1. EUCAN 2015. http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Accessed: June 2015
2. Kilfoy BA et al. Cancer Causes Control. 2009 Jul; 20(5):525-31
3. Butterfly Thyroid Cancer Trust. About Thyroid Cancer. Available at: http://www.butterfly.org.uk/about.htm Accessed: June 2015
4. NCCN Flash Update, page 10. Available at: https://www.sumocancer.org/wp-content/uploads/2015/07/Q2-NCCN-Flash-Update-Report-7.8.2015.pdf. Accessed: September 2015
5. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: June 2015
6. Guo M, et al. Overall survival gain with lenvatinib vs. placebo in radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer (RR-DTC): An updated analysis. Presented at ECC 2015, Abstract No: 2805
7. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:5459-65
8. Matsui J, et al. Int J Cancer 2008; 122:664-671
9. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015; 6:89-94
10. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.  
11. Wirth L et al. 2015; Open-Label Extension Phase Outcomes of the Phase 3 Select Trial of Lenvatinib in Patients with 131I-Refractory Differentiated Thyroid Cancer. Endocrine Reviews; 36;2: Abstract 0R44-6. Available at: http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/endo-meetings.2015.THPTA.6.OR44-6 Accessed: September 2015
12. Schlumberger M et al. Relationship Between Thyroid-Stimulating Hormone Levels and Outcomes from the Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT).Available at: https://endo.confex.com/endo/2015endo/webprogram/Paper20459.html Accessed: September 2015
13. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1. Accessed: September 2015
14. Brito J et al. BMJ 2013; 347
15. Cabanillas ME., Dadu R. Optimizing therapy for radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: Current state of the art and future directions. Minerva Endocrinol. 2012 Dec; 37(4):335-356.
16. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org. Accessed: June 2015
17. Pacini F et al. ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2012;23 (suppl 7):vii110-vii119.

Stand: September 2015        

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