MICHAEL J. FOX FOUNDATION KONDIGT BELANGRIJKE DOORBRAAK AAN IN ZOEKTOCHT NAAR BIOMARKER VOOR PARKINSON
- Nieuw artikel in The Lancet Neurology bevestigt dat een belangrijke ziekte van Parkinson nu kan worden geïdentificeerd door onderzoek van ruggenmergvocht van levende patiënten
- De in het Parkinson Progression Markers Initiative gevalideerde test toont een gevoeligheid van meer dan 90% bij mensen met typische ziekte van Parkinson, en is vaak positief, zelfs vóór de eerste symptomen
- De bevindingen tonen verschillen aan in ziektesubtypes en tussen mensen met risicofactoren voor Parkinson. Ze bieden een nieuw instrument voor precisiegeneeskunde, vroegere interventie en een betere opzet van klinische proeven
- Michael J. Fox "diep geraakt door doorbraak", "die een remedie voor Parkinson onafwendbaar maakt"
NEW YORK, 17 april 2023 /PRNewswire/ -- Leidinggevenden van het Parkinson Progression Markers Initiative (PPMI), het Parkinson-biomarkeronderzoek dat wordt gesponsord door de Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research (MJFF), publiceerden vandaag een baanbrekend artikel in het tijdschrift TheLancet Neurology. Dit bevestigt de belangrijkste doorbraak tot nu toe in de zoektocht naar een Parkinson-biomarker: een biologische test voor de ziekte van Parkinson die een hoge diagnostische nauwkeurigheid vertoont, moleculaire subtypes onderscheidt en de ziekte bij mensen detecteert voordat zich belangrijke motorische symptomen voordoen.
De nieuwe test, bekend als de alpha-synuclein seed amplification assay (αSyn-SAA), luidt de revolutionaire onderzoeksmogelijkheid in om de ziekte van Parkinson biologisch te definiëren. Het biedt daarbij een cruciaal instrument voor de opzet van klinische proeven en de beoordeling van de effecten van behandelingen, en voor vroegtijdige opsporing van de aandoening.
Zoals de auteurs van PPMI in The Lancet Neurology in detail beschrijven, spoort de test synucleïnepathologie op, een van de twee biologische kenmerken van de ziekte van Parkinson (naast dopaminerge transportstoornissen, die met DaTScan zichtbaar kunnen worden gemaakt). Onderzoekers en clinici kunnen dus voor het eerst sinds James Parkinson de aandoening in 1817 voor het eerst karakteriseerde, de biologie gebruiken (in tegenstelling tot klinische beoordelingen en door patiënten gerapporteerde resultaten) om de ziekte van Parkinson objectief te identificeren, te definiëren en te controleren, op basis van cellulaire pathologie in het levende lichaam.
"Validatie van deze biomarker luidt een nieuw, biologisch tijdperk in voor onderzoek naar Parkinson", aldus Kenneth Marek, MD, hoofdonderzoeker van PPMI en president en senior wetenschapper bij het Institute for Neurodegenerative Disorders. "Met αSyn-SAA verwerven we nu al een nieuw inzicht in Parkinson, dat elk aspect van medicijnontwikkeling en uiteindelijk de klinische zorg zal veranderen. We zullen binnen afzienbare tijd in staat zijn nieuwe therapieën te testen bij de juiste populaties, de juiste therapie op het juiste moment aan de juiste patiënt aan te bieden en studies te starten naar middelen die de ziekte van Parkinson helemaal kunnen voorkomen. Daarvoor is PPMI opgericht. We zijn vooral de duizenden deelnemers aan het onderzoek dankbaar voor hun bijdragen die dit keerpunt mogelijk hebben gemaakt."
De paper, mede geleid door Andrew Siderowf, MD, PPMI onderzoeker en directeur, Parkinson Disease and Movement Disorders Center aan de Universiteit van Pennsylvania, en Luis Concha, PhD, directeur, Onderzoek en Ontwikkeling bij Amprion, beschrijft αSyn-SAA-resultaten van meer dan 1.100 PPMI deelnemers, waaronder mensen met de ziekte van Parkinson, mensen met genetische en/of klinische risicofactoren maar niet gediagnosticeerd met Parkinson, en controlevrijwilligers. De grootschalige analyse in PPMI bevestigt eerdere rapporten - ook van door MJFF gefinancierde werkzaamheden - dat αSyn-SAA Parkinson kan onderscheiden van controlevrijwilligers met een verbluffend robuuste gevoeligheid van 88 procent en een specificiteit van 96 procent.
Als objectieve en betrouwbare biomarker van de biologie van Parkinson zal αSyn-SAA het risico voor de sector om te investeren in de ontwikkeling van potentiële blockbustertherapieën, waaronder preventieve middelen, aanzienlijk verminderen en de snelheid en efficiëntie waarmee deze therapieën kunnen worden ontwikkeld, getest en op de markt gebracht, vergroten. Met αSyn-SAA in de hand wordt het mogelijk om objectieve eindpunten vast te leggen voor klinisch onderzoek naar Parkinsonbehandelingen, ervoor te zorgen dat de deelnemers aan het onderzoek de juiste pathologie vertonen en door de therapie veroorzaakte veranderingen in hun status op te sporen. Dit verandert nu al de opzet van klinische proeven en kan leiden tot grotere investeringen van farmaceutische en biotechnologische bedrijven in deze sector, waardoor meer "shots on goal" worden gecreëerd ten behoeve van mensen in elk stadium van de ziekte.
Subtypes van Parkinson-biologie gekoppeld aan genetische en klinische factoren
De auteurs meldden bevindingen in verband met olfactorische stoornissen of reukverlies (blijvend en aanzienlijk reukverlies is een veel voorkomend symptoom van Parkinson dat zich vaak jaren voor de diagnose voordoet) en met het dragen van een mutatie in het Parkinson-geassocieerde LRRK2-gen:
- De test stelde nauwkeurig de diagnose bij 99 procent (274 van 278) van de mensen met reukverlies en sporadische Parkinson (zonder gekende causale genetische mutatie).
- Het aantal positieve resultaten was lager bij mensen met Parkinson en een LRRK2-mutatie [68 procent (83 van 123)].
- De positieve resultaten waren ook lager bij mensen met sporadische Parkinson zonder olfactorische stoornis (78 procent).
- Bij mensen met Parkinson, een LRRK2-mutatie en een normaal reukvermogen was de kans op positieve testresultaten nog kleiner. Dit gold met name voor vrouwen; slechts 12,5 procent van de vrouwen in deze populatie (drie van de 24) vertoonde synucleïne-pathologie op de test.
- Bij de mensen met Parkinson die aan PPMI deelnamen, instemden met een post mortem onderzoek en sinds hun deelname aan de studie zijn overleden, vertoonden al degenen met positieve testresultaten (14) typische alfa-synucleïne-aggregatiepathologie in hersencellen; de enige deelnemer met Parkinson die geen positieve testresultaten vertoonde, was een LRRK2-mutatiedrager met behoud van reukvermogen.
Deze resultaten suggereren dat niet alle gevallen van klinische Parkinsonsymptomen gepaard gaan met de accumulatie van alfa-synucleïne-aggregaten zoals die met deze test worden gedetecteerd, en dat met name dragers van de LRRK2-variant deze pathologie mogelijk niet vertonen. Dit inzicht opent nieuwe wegen voor onderzoek naar behandelingen waar meer mensen met Parkinson baat bij hebben. Ook zal diepgaander onderzoek mogelijk zijn naar de cellulaire routes en cascades die optreden bij LRRK2-geassocieerde Parkinson, waarvan sommige beschermend kunnen zijn tegen synucleïnedisfunctie en Parkinson-toxiciteit. Dit zou kunnen leiden tot doorbraken waar iedereen met Parkinson baat bij heeft, niet alleen dragers van een genetische mutatie. (Drie therapieën gericht op disfunctie in de LRRK2 pathway zijn momenteel in klinische tests.)
Nieuw bewijs dat biologische veranderingen in synucleïne voorafgaan aan zowel symptomen als dopaminedisfunctie, wat de weg vrijmaakt voor de eerste preventietests
αSyn-SAA is ook gevalideerd bij personen die deelnemen aan PPMI en bij wie geen Parkinson is vastgesteld, maar die 60 jaar of ouder zijn en een verhoogd relatief risico lopen om Parkinson te ontwikkelen als gevolg van genetische mutaties, reukverlies of een gediagnosticeerde REM-slaapgedragsstoornis (RBD). (RBD is een slaapstoornis waarbij dromen worden beleefd door te slaan, stoten of schoppen, en is gekoppeld aan een aanzienlijk risico op het ontwikkelen van Parkinson of een soortgelijke neurodegeneratieve ziekte) PPMI heropende de inschrijving in 2020 en bouwt aan een longitudinaal cohort van 2000 dergelijke risicopersonen.
- De meeste mensen met een reukstoornis [88% (16 van 18)] of RBD [84% (28 van 33)] lieten positieve testresultaten zien.
- De auteurs vergeleken de resultaten ook met dopamine transporter (DAT)-scans van hersenbeelden, een instrument om disfunctie van het dopamine transporter-systeem en daarmee de ziekte van Parkinson te beoordelen, ook bij risicopersonen. Slechts ongeveer 30 procent van de risicopersonen met een positieve seed amplification-testuitslag had ook aanzienlijk dopamineverlies.
- Deze bevinding suggereert dat synucleïnepathologie met deze test eerder kan worden opgespoord dan dopaminedisfunctie wordt waargenomen met DAT-beeldvorming. Dit verlengt de periode waarin preventieve therapieën kunnen worden toegepast.
- Anderzijds was de kans kleiner dat niet-gediagnosticeerde maar risicodragers van een LRRK2- of GBA-mutatie (het meest voorkomende bekende genetische verband met de ziekte van Parkinson) positieve testresultaten vertoonden: respectievelijk 8,8 procent (14 van 159) en 7,3 procent (11 van 151).
- Deze bevinding suggereert dat RBD en olfactorische stoornis dichter bij het begin van de Parkinson motorische symptomen ontstaan.
- Het suggereert ook dat alfa-synucleïne-aggregatie in ruggenmergvocht geen levenslange eigenschap is, maar eerder verworven als onderdeel van een ziektebiologisch proces dat uiteindelijk tot symptomen leidt. Door dit inzicht te gebruiken om in dit proces in te grijpen, hopen geneesmiddelenproducenten Parkinson te voorkomen.
Biomarkertest beschikbaar voor diagnostische beoordeling
αSyn-SAA werd ontwikkeld toen MJFF-promovendi op het gebied van neurowetenschappen onderzoekers van de Universiteit van Texas benaderden die werkten aan tests voor seed amplification bij de ziekte van Alzheimer. De Stichting zorgde voor financiering om te experimenteren met de ontwikkeling van een alfa-synucleïne-test met behulp van PPMI cerebrospinale vochtmonsters.
Het team van de Universiteit van Texas dat de test ontwikkelde, richtte inmiddels biotech Amprion op, dat met PPMI samenwerkt bij de analyse van αSyn-SAA. Het bedrijf heeft de test gecommercialiseerd als de SYNTap®-test die door artsen kan worden besteld voor mensen met symptomen van Parkinson of verwante aandoeningen. Als de test positief is, heeft iemand waarschijnlijk Parkinson of een verwante alfa-synucleïne-aandoening, zoals dementie met Lewy-bodies (DLB) of multisysteematrofie (MSA). De test alleen kan geen onderscheid maken tussen deze ziekten. Misschien is er ook geen dekking door de verzekering. Maar in combinatie met het onderzoek van een arts kan de test helpen een specifieke diagnose te stellen.
"De Michael J. Fox Foundation heeft altijd de onbetwistbare behoefte aan biomarkers voor de ziekte van Parkinson erkend en heeft deze onophoudelijk nagestreefd als een missiekritisch doel", aldus Deborah W. Brooks, chief executive officer van MJFF (en sinds 2010 controlevrijwilliger aan de Universiteit van Pennsylvania). "Het is moeilijk om de gevolgtrekkingen van deze ontdekking te overschatten. Met ontwikkeling en opschaling kan αSyn-SAA het tijdperk inluiden waarin de ziekte van Parkinson objectief en biologisch kan worden gedefinieerd, een revolutie in elk aspect van onderzoek en zorg."
Michael J. Fox: "Ik ben op vele manieren betrokken bij het werk van de Stichting, maar ik zie dit resultaat in de eerste plaats met de ogen van een Parkinsonpatiënt. Ik ben diep geroerd door deze doorbraak en ben de onderzoekers, deelnemers aan het onderzoek en financiers die zich hebben ingespannen om ons zover te brengen, oneindig dankbaar. Toen we met PPMI begonnen, wilden we geen vis, maar een walvis vangen. Hier staan we dan. Samen maken we een remedie voor Parkinson onafwendbaar."
PPMI: de studie die alles verandert
MJFF lanceerde het Parkinson Progression Markers Initiative (www.ppmi-info.org, michaeljfox.org/ppmi) in 2010 op 18 klinische locaties in de Verenigde Staten en Europa met een aanzienlijke gift van wijlen mevrouw Lily Safra, een visionaire vriendin, partner en bestuurslid van MJFF. PPMI is een longitudinaal observationeel onderzoek en heeft de meest robuuste dataset en biostalenbibliotheek ooit in het Parkinson-onderzoek opgebouwd. Deze wordt in realtime gedeeld met de bredere onderzoeksgemeenschap voor lopende ontdekkings- en validatiestudies. Vandaag heeft het onderzoek bijna 2000 deelnemers ingeschreven en neemt het actief Parkinsonpatiënten, risicopersonen en controlevrijwilligers aan op 51 klinische locaties over de hele wereld. Studiegegevens worden door onderzoekers wereldwijd gemiddeld 2200 keer per dag gedownload voor onafhankelijke studies.
Met de publicatie van αSyn-SAA kondigde de Michael J. Fox Foundation aan dat de slogan van het PPMI-onderzoek verandert van "Het onderzoek dat alles kan veranderen" over hoe de ziekte van Parkinson wordt gediagnosticeerd, beheerd en behandeld in "Het onderzoek dat alles verandert".
Belangrijke financiering voor PPMI komt van Aligning Science Across Parkinson (ASAP) (www.parkinsonsroadmap.org), een gecoördineerd onderzoeksinitiatief dat zich richt op een sneller ontdekkingstempo en informatie over de weg naar een remedie voor de ziekte van Parkinson. De steun van ASAP maakt een enorme uitbreiding van PPMI mogelijk om de wervingsinspanningen en het testen op afstand voor mensen met een risico op Parkinson te vergroten en om de ontwikkeling van tests uit te breiden en doorbraken zoals αSyn-SAA mogelijk te maken. Deze infrastructuur biedt een instapklaar platform voor toekomstige ontdekkingen.
Naast ASAP wordt PPMI gesteund door de Edmond J. Safra Foundation, de Farmer Family Foundation en Connie en Steve Ballmer. De studie wordt bovendien gefinancierd door een consortium van meer dan 40 biotech- en farmaceutische bedrijven die financiële steun en steun in natura verlenen, en door tienduizenden individuele donateurs van de Michael J Fox Foundation.
Over de Michael J. Fox Stichting voor Parkinsononderzoek (MJFF)
De Michael J. Fox Foundation is 's werelds grootste non-profitfinancier van onderzoek naar Parkinson en zet zich in voor een snellere genezing van de ziekte van Parkinson en betere therapieën voor mensen die vandaag de dag aan deze aandoening lijden. De Stichting streeft haar doelstellingen na door middel van een agressief gefinancierd, zeer gericht onderzoeksprogramma in combinatie met een actieve wereldwijde betrokkenheid van wetenschappers, Parkinsonpatiënten, bedrijfsleiders, deelnemers aan klinische proeven, donateurs en vrijwilligers. Naast de financiering van 1,75 miljard dollar aan onderzoek tot nu toe heeft de Stichting de weg naar genezing fundamenteel veranderd. De stichting staat aan de basis van wereldwijd Parkinson-onderzoek en smeedt baanbrekende samenwerkingsverbanden met industrieleiders, academische wetenschappers en financiers van overheidsonderzoek; creëert een robuuste open-access dataset en biostalenbibliotheek om wetenschappelijke doorbraken en behandelingen te versnellen met haar baanbrekende klinische studie PPMI; vergroot de stroom deelnemers aan klinische Parkinson-onderzoeken met haar online tool Fox Trial Finder; bevordert de bewustwording van Parkinson door middel van spraakmakende pleitbezorging, evenementen en voorlichting; en coördineert de betrokkenheid van duizenden Team Fox-leden over de hele wereld. Meer informatie vindt u op www.michaeljfox.org, Facebook, Twitter, LinkedIn.
Share this article