Onderzoek van Amsterdam Molecular Therapeutics toont aan dat AAV-aflevering de belangrijkste succesfactor kan zijn voor de therapeutische belofte van RNAi

AMSTERDAM, May 23, 2011 /PRNewswire/ -- Amsterdam Molecular Therapeutics (Euronext: AMT), een vooraanstaand bedrijf op het gebied van menselijke gentherapie kondigde vandaag de resultaten aan van studies die de rol van adeno-geassocieerde virale (AAV) vectoren onderzoeken voor het doeltreffend afleveren van korte en micro RNA om ziektes door toepassing van RNA te remmen. Gegevens met betrekking tot de toekomstige ontwikkeling van een RNAi-gentherapie voor hypercholesterolemie en de ziekte van Huntington werden gepresenteerd tijdens de onlangs gehouden 14e jaarlijkse bijeenkomst in Seattle, V.S., van de American Society of Gene and Cell Therapy.

"Onze resultaten vertonen een robuuste afbraak op de lange termijn van ApoB door AAV-afgeleverde miApoB in de lever van muizen en bieden dus een uitstekend perspectief voor de ontwikkeling van RNAi-gebaseerde gentherapie," verklaarde Dr Harald Petry, hoofd van de onderzoeksafdeling van AMT. "RNAi-gebaseerde therapeutische strategieën worden beschouwd als zeer veelbelovend binnen de industrie, maar tot dusverre was doeltreffende aflevering problematisch. Ons onderzoek is van belang voor verscheidene therapeutische gebieden, zoals hypercholesterolemie en verwante cardiovasculaire aandoeningen. Bovendien wordt met in vivo studies snelle vooruitgang geboekt in de ziekte van Huntington en wij verwachten eind 2011 de proof-of-conceptgegevens in diermodellen voor deze indicatie."

Hypercholesterolemie

Apolipoproteïne B (ApoB) is een hoofdcomponent van lage-dichtheid-lipoproteïne cholesterol (LDL-C). LDL-C serumniveaus hebben een direct verband met het risico op artherosclerotische vasculaire aandoeningen. AMT heeft in vivo proof-of-conceptstudies uitgevoerd met AAV-aflevering van zowel korte haarspeld RNA (AAV-shApoB) als microRNA (AAV-miApoB) om ApoB genexpressie te verminderen, waardoor de cholesterolniveaus in het serum met succes teruggebracht worden.

AMT ontwikkelde en testte in eerste instantie 19 shRNAs gericht op geconserveerde sequenties in ApoB mRNAs (shApoB) in mensen, muizen en makaken. Vervolgens werd de concentratie gericht op één kandidaat, shApoB10, voor in vivo onderzoek naar de remmende werking hiervan. Om de intrinsieke remmende eigenschappen en doeltreffendheid op lange termijn van shRNA en miRNA te vergelijken, brachten wij shApoB10 tot expressie uit een miRNA scaffold (miApoB) met gebruik van de leverspecifieke LP1 promotor. Een zelfcomplementaire adeno-geassocieerde virale vector van serotype 8 (scAAV8) werd gebruikt voor langdurige transductie van de muizenlever met shApoB en miApoB.

In een vergelijkend onderzoek was ApoB-expressie aanzienlijk gereduceerd in muizenlevers die getransduceerd zijn met AAV-shApoB en AAV-miApoB. Expressie van de AAV-shApoB en AAV-miApoB resulteerde in afbraak van 90% van de ApoB-proteïne, samen met een afname van 80% van cholesterol in muizenplasma gedurende de eerste 6 weken. Echter, na 6 weken begon het remmende effect van AAV-shApoB uit te werken, terwijl AAV-miApoB een stabieler remmend profiel behield. ApoB en plasmacholesterol waren 27 weken na de injectie nog steeds verminderd tot 50% van de basislijn. AMT hoopt met het lopende onderzoek het mechanisme te bloot te leggen dat ten grondslag ligt aan de verschillen tussen de doeltreffendheid op de lange termijn van AAV-shApoB en AAV-miApoB in muizenlevers met gebruik van verschillende AAV-doses. Het remmende effect op de lange termijn van AAV-miApoB kan verband houden met de lagere toxiciteit en andere eigenschappen in vergelijking met AAV-shApoB omdat expressie van miApoB specifiek beperkt is tot hepatocyten.

Ziekte van Huntington (HD)

Een bijzonder veelbelovende focus van AMT in de ontwikkeling van kunstmatige en cellulaire miRNAs is gericht op verscheidene genen die betrokken zijn bij HD, een zeldzame en ongeneesbare neurodegeneratieve aandoening die veroorzaakt wordt door poly-CAG-uitbreiding in het Huntington-gen (Htt). Initiële studies richten zich op het optimaliseren van de remmende RNA-moleculen om de hoogste allelspecificiteit en effectiviteit tegen het gemuteerde Htt-gen te bereiken. Indien de voorlopige resultaten bevestigd worden door de proof-of-conceptdata, dan is het HD-programma een uitstekende kandidaat om te ontwikkelen met een partner.

Over Amsterdam Molecular Therapeutics

AMT is een wereldleider op het gebied van de ontwikkeling van therapieën die gebaseerd zijn op menselijke genen. Het hoofdproduct van het bedrijf, Glybera(R), een gentherapie voor de behandeling van lipoproteïnelipase- deficiëntie (LPLD), wordt momenteel gekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Indien dit wordt goedgekeurd zal Glybera het eerste product voor gentherapie zijn dat in Europa op de markt gebracht wordt. AMT heeft ook een productassortiment van verscheidene producten voor gentherapie voor hemofilie B, Duchenne spierdystrofie, acute intermitterende porfyrie en de ziekte van Parkinson. Met het gebruik van adeno-geassocieerde virale (AAV) afgeleide vectoren als gekozen transportmiddel voor therapeutische genen kon het bedrijf het eerste stabiele en schaalbare AAV-productieplatform van de wereld ontwerpen en valideren. Dit gepatenteerde platform kan toegepast worden op een groot aantal zeldzame (wees)ziekten die veroorzaakt worden door één verkeerd functionerend gen en het stelt AMT in staat door te gaan met de strategie om zich te richten op deze sector van de industrie. AMT is opgericht in 1998 en gevestigd in Amsterdam. Meer informatie kan gevonden worden op http://www.amtbiopharma.com.

Bepaalde verklaringen in dit persbericht zijn "vooruitziende verklaringen" met inbegrip van de verklaringen die refereren aan plannen van het bestuur en verwachtingen voor toekomstige operaties, vooruitzichten en financiële voorwaarden. Woorden zoals "strategie," "verwacht," "plant," "anticipeert," gelooft," "zal," "blijft," "schat," "bedoelt," "projecten," "doelstellingen," "doelen" en andere woorden met soortgelijke betekenis zijn bedoeld om deze vooruitziende verklaringen aan te duiden. Zulke verklaringen zijn uitsluitend gebaseerd op de huidige verwachtingen van het bestuur van AMT. Er moet geen overmatig vertrouwen gehecht worden aan deze verklaringen, omdat deze van nature onderhevig zijn aan bekende en onbekende risico's en zij kunnen beïnvloed worden door factoren die buiten de macht van AMT vallen. Werkelijke resultaten kunnen wezenlijk verschillen van huidige verwachtingen als gevolg van een aantal factoren en onzekerheden die de aangelegenheden van AMT beïnvloeden. AMT verwerpt uitdrukkelijk enige intentie of verplichting om enige vooruitziende verklaringen hierin bij te werken, behalve zoals wettelijk vereist.

PRN NLD