Positive Ergebnisse der Phase-2-Studie mit Tivantinib bei Patienten mit vorbehandeltem Leberzellkarzinom auf dem ASCO-Kongress vorgestellt

WOBURN, Massachusetts, und TOKIO, Japan, June 15, 2012 /PRNewswire/ --

• Bei Patienten, deren Tumore eine hohe MET-Expression aufwiesen, wurden signifikante Verbesserungen der Zeit bis zur Progression (TTP) und des Gesamtüberlebens (OS) beobachtet.
• Das Leberzellkarzinom (HCC) ist das häufigste primäre Leberkarzinom mit weltweit zunehmender Inzidenz^[1]
• Zur Zeit ist eine Phase-3-Studie mit Tivantinib bei vorbehandelten HCC-Patienten mit Tumoren mit hoher MET-Expression in Vorbereitung

ArQule, Inc. (Nasdaq: ARQL) und Daiichi Sankyo Co., Ltd. (TSE: 4568) gaben heute die endgültigen Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrollierten und doppelblinden klinischen Phase-2-Studie mit dem selektiven MET-Inhibitor Tivantinib als monotherapeutisches Prüfpräparat zur Second-line-Therapie des Leberzellkarzinoms (HCC) bekannt. Die Daten wurden auf der 48. Jahrestagung  der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt (Abstract Nr. 4006).

Die 107 an der Studie teilnehmenden Patienten hatten ein nicht resezierbares HCC mit Krankheitsprogression nach der First-line-Therapie oder Unverträglichkeit gegenüber der First-line-Therapie. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Tivantinib in der Dosis von zweimal täglich 360 mg oder zweimal täglich 240 mg oder Placebo (im Verhältnis 2:1 Tivantinib:Placebo). Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP) in der Intent-to-treat (ITT)-Population. Weitere Studienendpunkte waren die Krankheitskontrollrate (DCR), das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit in der ITT-Population sowie in den vordefinierten Kohorten mit hoher bzw. mit niedriger MET-Expression (immunhistochemisch bestimmt).

In der ITT-Population wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der TTP um 56 Prozent im Vergleich zu Placebo beobachtet (Hazard Ratio [HR] = 0,64; p-Wert des Logrank-Tests = 0,04). In der Kohorte mit hoher MET-Expression kam es ebenfalls zu statistisch signifikanten Verbesserungen von TTP, PFS und OS:

• Das mediane OS betrug in dem Tivantinib-Arm 7,2 Monate und in dem Placebo-Arm 3,8 Monate (HR = 0,38; p-Wert des Logrank-Tests = 0,01)
• Die mediane TTP betrug in dem Tivantinib-Arm 2,9 Monate und in dem Placebo-Arm-Arm 1,5 Monate (HR = 0,43; p-Wert des Logrank-Tests = 0,03)
• Das mediane PFS betrug in dem Tivantinib-Arm 2,4 Monate und in dem Placebo-Arm 1,5 Monate (HR = 0,45; p-Wert des Logrank-Tests = 0,02).

Nebenwirkungen wurden in den Therapie- und den Placebo-Armen der Studie mit ähnlicher Häufigkeit angegeben, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Müdigkeit und hämatologischen Nebenwirkungen einschließlich Neutropenie und Anämie bei den mit Tivantinib behandelten Patienten. Die Inzidenz der hämatologischen Nebenwirkungen nahm nach der Reduktion der Dosis von Tivantinib von 360 mg zweimal täglich auf 240 mg zweimal täglich ab. Aufgrund der Inzidenz der Neutropenie in der mit 360 mg behandelten Gruppe wurde die Dosis von Tivantinib bei allen Patienten auf 240 mg reduziert.

"Mit dieser Erkrankung lebende Patienten benötigen weitere Optionen, um die Progression zu verlangsamen. Die Ergebnisse dieser Tivantinib-Studie sind die ersten randomisierten Daten, die zu einem MET-Inhibitor als monotherapeutischem Prüfpräparat zur Second-line-Therapie des HCC vorgestellt werden," sagte Lorenza Rimassa, stellvertretende Leiterin der Abteilung für medizinische Onkologie am Humanitas Cancer Center in Mailand, Italien. "Die Daten weisen darauf hin, dass die Patienten hinsichtlich der Zeit bis zur Progression signifikant von der Therapie profitierten und, was besonders wichtig ist, dass die Patienten in einer biologisch relevanten Subgruppe mit hoher MET-Expression einen zusätzlichen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil hatten."

"Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass MET ein Signalweg ist, der bei vielen Krebserkrankungen einschließlich Leberkarzinom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit schlechten Ergebnissen verbunden ist," sagte Glenn Gormley, MD, PhD, internationaler Leiter der Abteilung für Forschung & Entwicklung und Vorstandsmitglied der Daiichi Sankyo Co., Ltd. "Die überzeugenden Ergebnisse zum Gesamtüberleben bei den HCC-Patienten in dieser Studie, deren Tumore eine hohe MET-Expression aufwiesen, bekräftigen diese früheren Forschungsarbeiten, die MET als einen entscheidenden Signalweg bei Krebserkrankungen definieren, und auch die Wirkung von Tivantinib als MET-Inhibitor."

Über das Leberzellkarzinom (HCC)

Weltweit ist das Leberkarzinom die sechsthäufigste Krebserkrankung (jährlich 749.000 Neuerkrankungen), was 7 Prozent aller Krebserkrankungen entspricht, und die dritthäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle (jährlich 692.000 Fälle).^[2] Das HCC macht mehr als 90 Prozent der primären Leberkarzinome aus.^[3] Chronische Hepatitis B und C gelten als die Hauptfaktoren, die weltweit das Risiko eines HCC erhöhen, wobei das Risiko noch höher ist, wenn eine Co-Infektion mit diesen Viren vorliegt.^[4] Zirrhose ist ebenfalls ein Risikofaktor für die Entwicklung des HCC.

Über Tivantinib und den MET-Signalweg

Tivantinib ist ein oral verabreichter, selektiver Inhibitor von MET, einer Rezeptortyrosinkinase. In gesunden adulten Zellen liegt MET in normalen Konzentrationen vor, um die natürlichen Zellfunktionen zu unterstützen, aber in Krebszellen wird MET aus bisher unbekannten Gründen unangemessen und kontinuierlich aktiviert. Wenn MET über die Norm aktiviert wird, spielt sie in vielfältiger Weise bei Krebserkrankungen des Menschen eine Rolle, unter anderem bei Krebszellwachstum, Überleben, Angiogenese, Invasion und Metastasenbildung.

Tivantinib befindet sich zurzeit in Phase 3 der Entwicklung und wurde bisher noch für keine Indikation zugelassen. Tivantinib hat das Potenzial, der erste einer neuen Klasse von MET-Inhibitoren zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) zu werden und wird zurzeit auch bei anderen Indikationen einschließlich Leberkarzinom und kolorektalem Karzinom geprüft.

Über ArQule und Daiichi Sankyo Co., Ltd.

ArQule und Daiichi Sankyo unterzeichneten im Dezember 2008 einen Vertrag über die Lizenzierung sowie die gemeinsame Entwicklung und Vermarktung von Tivantinib (ARQ 197) in den USA, Europa, Südamerika und dem Rest der Welt mit Ausnahme von Japan, China (einschließlich Hongkong), Südkorea und Taiwan.

Über ArQule

ArQule ist ein biotechnologisches Unternehmen, das sich in der Forschung und Entwicklung von kleinmolekularen Krebstherapeutika der nächsten Generation engagiert. Die zielgerichteten Breitbandprodukte und Forschungsprogramme des Unternehmens konzentrieren sich auf wichtige biologische Prozesse, die bei allen Krebserkrankungen von Bedeutung sind. Das führende Produkt von ArQule, das sich in Zusammenarbeit mit dem Partner für Entwicklung und Vermarktung, Daiichi Sankyo Co., Ltd., in Phase 2 und Phase 3 der klinischen Entwicklung befindet, ist Tivantinib, ein oraler selektiver Inhibitor der MET-Rezeptortyrosinkinase. Weitere Produkte in der Pipeline des Unternehmens sind ARQ 621 zur Hemmung von Eg5, einem Kinesin-Spindel-Protein, und ARQ 736 zur Hemmung von RAF-Kinasen. Das Bestreben von ArQule, neue Substanzen zu entdecken, das auf der ArQule-Kinase-Inhibitor-Plattform (AKIP™) basiert, konzentriert sich zurzeit auf die Identifizierung von neuartigen Kinase-Inhibitoren, die wirksam und selektiv sind und bei der Bindung an Kinasen nicht mit ATP (Adenosintriphosphat) konkurrieren.

Über Daiichi Sankyo

Die Daiichi Sankyo Group widmet sich der Entwicklung und Bereitstellung innovativer pharmazeutischer Produkte, die auf die verschiedenartigen unerfüllten medizinischen Bedürfnisse der Patienten in Industrie- und Schwellenländern eingehen. Die Gruppe befasst sich neben der Erhaltung seines Portfolios von bereits auf dem Markt befindlichen Pharmazeutika für Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen mit der Entwicklung von Therapeutika für thrombotische Erkrankungen und konzentriert sich auf die Entdeckung von neuartigen Therapien zur Behandlung von onkologischen, Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus hat die Daiichi Sankyo Group ein "Hybrid Business Model" geschaffen, das auf die Vielfältigkeit der Märkte und Kunden reagieren kann und die Wachstumsmöglichkeiten entlang der gesamten Wertschöpfungskette optimieren wird. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.daiichisankyo.com.

Diese Pressemitteilung enthält Aussagen bezüglich der klinischen Studien mit Tivantinib (ARQ 197) von ArQule und seinem Geschäftspartner Daiichi Sankyo. Diese Aussagen basieren auf den gegenwärtigen Annahmen und Erwartungen beider Unternehmen und unterliegen Risiken und Unsicherheiten, die dazu führen könnten, dass die wirklichen Ergebnisse wesentlich davon abweichen. Positive Informationen über Ergebnisse präklinischer Studien und klinischer Frühphasestudien sind keine Garantie dafür, dass Spätphasestudien oder groß anlegte Studien erfolgreich sind. Beispielsweise lässt sich für Tivantinib möglicherweise keine vielversprechende therapeutische Wirkung nachweisen; außerdem kann Tivantinib in den derzeitigen oder Spätphasestudien oder groß angelegten Studien aufgrund von bekannten oder bisher nicht vorauszusehenden Nebenwirkungen kein angemessenes Sicherheitsprofil aufweisen. Die Ergebnisse in künftigen Studien können nicht ausreichend sein, um den jeweiligen behördlichen Standards zu entsprechen oder um die weitere Entwicklung zu rechtfertigen. Während der klinischen Studien oder im Verlauf der Entwicklung, Prüfung und Herstellung dieser Substanzen können Probleme oder Verzögerungen auftreten, die dazu führen könnten, dass ArQule und seine Partner die weitere Entwicklung einstellen. Selbst wenn sich klinische Spätphasestudien als erfolgreich erweisen, können sich aufgrund der Auswertung von Daten oder zusätzlicher Daten unerwartete Bedenken ergeben. Im Rahmen der Überprüfung der klinischen Daten durch die Regulierungsbehörden können Hindernisse und Probleme auftreten. Die Regulierungsbehörden sind möglicherweise mit der Datenauswertung durch ArQule nicht einverstanden oder verlangen weitere Daten oder Informationen oder zusätzliche Studien. Darüber hinaus ist der geplante Zeitrahmen von Beginn bis Abschluss der klinischen Studien für Tivantinib von der Möglichkeit von ArQule, Daiichi Sankyo und Kyowa Hakko Kirin, einem Lizenznehmer von Tivantinib, abhängig, Patienten zu rekrutieren, Vereinbarungen mit klinischen Studienzentren und Prüfärzten zu treffen und technische Hürden zu überwinden sowie andere, mit der Durchführung der Studien in Zusammenhang stehende Probleme zu lösen, wofür jeder Einzelne von ihnen verantwortlich ist. Es besteht das Risiko, dass diese Probleme nicht erfolgreich gelöst werden. Die Entwicklung von Arzneimitteln ist mit vielen Risiken verbunden. Nur eine geringe Anzahl von Forschungs- und Entwicklungsprogrammen endet mit der Vermarktung eines Produkts. Positive präklinische Daten werden möglicherweise nicht durch Daten aus späteren Phasen der Entwicklung gestützt. Hinzu kommt, dass ArQule in Zukunft eventuell nicht über die notwendigen finanziellen oder personellen Mittel verfügt, um die Entdeckung eines Arzneimittels weiter voranzutreiben. Darüber hinaus könnten, bezogen auf die Partnerprogramme, Daiichi Sankyo oder Kyowa Hakko Kirin beschließen, gegebenenfalls bestimmte Substanzen nicht zu lizenzieren oder weiter zu entwickeln, auch wenn sie zunächst erfolgreich erscheinen. Außerdem haben Daiichi Sankyo und Kyowa Hakko Kirin gewisse Rechte, ihre Vereinbarungen mit ArQule einseitig zu kündigen. In diesem Fall wäre ArQule möglicherweise nicht in der Lage, die Entwicklung und Vermarktung der betreffenden Lizenzprodukte allein abzuschließen. Ausführlichere Informationen über die Risiken und Unsicherheiten im Zusammenhang mit der Arzneimittelentwicklung und anderen Aktivitäten von ArQule können Sie den regelmäßigen Berichten von ArQule entnehmen, die bei der U.S. Securities and Exchange Commission hinterlegt sind. Weder ArQule noch Daiichi Sankyo verpflichten sich, zukunftsgerichtete Aussagen öffentlich zu aktualisieren.

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1. Hepatocellular carcinoma: Epidemiology, risk factors and pathogenesis. World Journal of Gastroenterology 2008; 14 (27): 4300-08.
2. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 2012; 56:  908-943.
3. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 2012; 56:  908-943.
4. Chiaramonte M, Stroffolini T, Vian A, et al.: Rate of incidence of hepatocellular carcinoma in patients with compensated viral cirrhosis. Cancer 1999; 85 (10): 2132-37.