RedHill Biopharma révèle que les mutations dans la protéine Spike (et les mutations du variant Omicron) n'affectent pas le mécanisme de l'opaganib

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Mode d'action unique

L'opaganib fonctionne en ciblant les cellules hôtes humaines et non le virus lui-même. C'est pourquoi son mécanisme ne devrait pas être affecté par les mutations de la protéine Spike, justifiant ainsi son potentiel pour lutter contre le variant Omicron du SARS-CoV-2, ainsi que d'autres variants préoccupants

Mise à jour concernant la réglementation

Les données obtenues lors de la phase 2/3 mondiale d'évaluation de l'opaganib ont été envoyées à l'Agence européenne des médicaments (EMA), dont on attend les premiers retours d'ici la fin de l'année 2021, à la U.S. Food and Drug Administration (FDA), dont les premières remarques sont attendues au mois de janvier, et à la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) du Royaume-Uni. Les institutions de contrôle des médicaments d'autres pays devraient suivre

Un certain nombre de demandes d'approbations sont en cours aux États-Unis et à l'étranger auprès d'organismes gouvernementaux et non gouvernementaux

L'opaganib est destiné à un groupe mal desservi de patients hospitalisés, atteints d'une forme avancée de la maladie. Dans l'étude mondiale de phase 2/3, le traitement par opaganib débutait en moyenne 11 jours après l'apparition des symptômes, alors que les comprimés Pfizer et Merck ne peuvent être administrés que dans un délai de 3 à 5 jours après l'apparition des symptômes

Le RHB-107, l'autre candidat-médicament administré par voie orale contre la COVID-19 de RedHill devrait révéler des résultats au premier trimestre de 2022 pour la partie A de son étude de phase 2/3 chez des patients non hospitalisés aux États-Unis et en Afrique du Sud ; le RHB-107 ne devrait pas non plus être affecté par les mutations de la protéine Spike

TEL AVIV, Israël et RALEIGH, Caroline du Nord, 8 décembre 2021 /PRNewswire/ -- RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) (« RedHill » ou « la Société »), une entreprise biopharmaceutique spécialisée, a annoncé aujourd'hui que, le mécanisme d'action proposé pour l'opaganib^[1] n'étant pas affecté par les mutations de la protéine Spike, le médicament ne devrait pas non plus être affecté par les mutations associées au variant Omicron ni aux autres variants préoccupants connus. La société a également publié une mise à jour concernant l'état d'avancement de ses demandes d'homologation pour l'opaganib.

L'augmentation du nombre d'hospitalisations en Afrique du Sud liées au variant Omicron met en évidence le besoin urgent de médicaments destinés aux patients atteints d'une forme modérément sévère de COVID-19, souffrant de pneumonie et devant être admis à l'hôpital. En se concentrant sur ce large groupe de patients, l'opaganib, s'il reçoit les approbations adéquates, ciblerait une population totalement différente de patients, qui souffriraient de formes plus graves de la maladie, que les candidats-médicaments administrés par voie orale de Pfizer et Merck. Ces derniers n'ont montré des résultats que chez les patients non hospitalisés aux premiers stades de l'infection symptomatique.

L'opaganib agit indépendamment des mutations de la protéine virale Spike. Nous pensons que le mécanisme d'action unique qu'il propose, c'est-à-dire cibler une protéine dans la cellule humaine que le virus utilise pour se répliquer plutôt que le virus lui-même, présente un potentiel important par rapport au variant Omicron et à d'autres variants existants et émergents présentant des mutations de la protéine Spike. Les données cliniques et non cliniques justifient l'accélération de ce programme, notamment les données cliniques issues des études de phase 2 et de phase 2/3, l'expérience d'usage compassionnel et la forte inhibition des variants préoccupants, dont le variant Delta.

« Le variant Omicron est juste un rappel supplémentaire que la COVID-19 est un virus endémique à ce stade, et qu'il n'est pas près de disparaître. Ce virus continuera de muter tant qu'il continuera de circuler. Nous devrons continuer d'ajuster nos vaccins et nos anticorps monoclonaux afin de pouvoir lutter contre les nouveaux variants à mesure qu'ils apparaissent. Plus important encore, cela souligne la nécessité de développer des traitements antiviraux efficaces et sûrs, qui fonctionneront contre tous les variants. Il est vital de consacrer du temps et des ressources au développement de traitements antiviraux capables de soigner efficacement les patients à haut risque pour la COVID-19, de préférence sans se préoccuper des variants et des mutations », a déclaré Kevin Winthrop, M.D., M.Ph, professeur spécialisé dans les maladies infectieuses à l'université Oregon Health & Science University. « Les données post-hoc obtenues lors de l'étude de phase 2/3 sur les patients atteints de formes modérées et sévères de la COVID-19 sont fascinantes et laissent entrevoir la possibilité que l'opaganib soit un antiviral efficace dans ce contexte. Dans un sous-groupe de patients considérés comme souffrant d'une forme modérément sévère de la maladie en fonction de leur niveau de supplémentation en oxygène au départ, le taux de mortalité était 62 % plus bas chez ceux qui utilisaient l'opaganib (16 % pour le placebo contre 6 % pour l'opaganib). Ces résultats suggèrent que ce traitement serait bénéfique à un sous-groupe de patients. De plus, ils mettent en exergue la nécessité de procéder à des études supplémentaires pour le développement de cette thérapie. »

Mise à jour concernant la réglementation et le développement :

Compte tenu des résultats cliniques prometteurs obtenus jusqu'à ce jour dans le groupe de patients hospitalisés souffrant de formes modérément sévères de la maladie dans le cadre d'une importante analyse du sous-groupe de l'étude mondiale de phase 2/3, RedHill poursuit activement le programme de développement de l'opaganib :

• Les données ont été envoyées à la FDA des États-Unis, à l'Agence européenne des médicaments (EMA) et à la MHRA au Royaume-Uni, en vue d'obtenir un avis scientifique sur la trajectoire potentielle vers l'autorisation de l'opaganib. La procédure de l'EMA devrait être rapide, et nous attendons leur retour d'ici la fin de l'année, ainsi que le retour de la FDA pour janvier 2022.
• La soumission du candidat-médicament se poursuit dans d'autres pays, notamment en Afrique du Sud, en Russie, en Israël, en Suisse, en Inde, au Brésil et en Colombie.
• Des discussions et des préparatifs sont en cours pour une étude de confirmation portant sur l'opaganib dans le groupe ciblé de patients hospitalisés souffrant de formes modérément sévères. La société collabore avec la FDA ainsi que d'autres organismes de réglementation et agences gouvernementales sur la nécessité d'accélérer le développement de médicaments indispensables, tels que l'opaganib et le RHB-107, contre le variant Omicron et les variants émergents.
• Un certain nombre de demandes d'approbations sont en cours aux États-Unis et à l'étranger auprès d'organismes gouvernementaux et non gouvernementaux.

« L'opaganib et le RHB-107 proposent tous les deux des mécanismes d'action qui ciblent la cellule humaine et agissent indépendamment des mutations de la protéine Spike. Compte tenu de la menace que représente le variant Omicron, et de la probable émergence d'autres variants, RedHill poursuit le développement de ces deux comprimés prometteurs contre la COVID-19 aussi rapidement et assidûment que possible. « Nous disposons de beaucoup de données sur la sécurité et, dans le cas de l'opaganib, nous disposons également d'un avantage clinique apparent en termes de réduction de la mortalité, d'interruption de la ventilation artificielle pour les patients, et de sortie plus rapide de l'hôpital », affirme Gilead Raday, responsable R&D chez RedHill. « Ce qui est important, c'est que lors de notre étude mondiale de phase 2/3, l'opaganib a eu des bienfaits sur un groupe de patients hospitalisés souffrant d'une forme modérément sévère tandis que le traitement avait débuté 11 jours en moyenne après l'apparition des symptômes. C'est ce qui fait de l'opaganib une révolution pour les patients atteints de la COVID-19 à un stade avancé, qui courent un risque de décès important et qui ont déjà largement dépassé le délai de 3 à 5 jours après l'apparition des symptômes fixé pour recevoir les comprimés antiviraux de Pfizer et de Merck ».

Le mécanisme d'action unique proposé par l'opaganib :

L'opaganib agit comme un inhibiteur de la sphingosine kinase-2 (SK2). Il s'agit d'une approche prometteuse et qui se démarque des autres en ciblant le facteur SK2 sur la cellule hôte humaine plutôt que le virus lui-même. Tout cela, indépendamment des mutations de la protéine Spike, notamment celles associées au variant Omicron ainsi qu'aux variants émergents qui suscitent des inquiétudes. Le SARS-CoV-2, le virus à l'origine de la COVID-19, est un virus à ARN simple brin positif (ARNS+), qui représente plus d'un tiers de tous les genres de virus connus. Ces virus utilisent des facteurs des cellules hôtes à diverses étapes de l'infection virale, comme l'entrée dans la cellule et la réplication. La SK2 est l'un de ces facteurs, ce qui en fait potentiellement une cible antivirale à large spectre. La SK2 est également active dans la modulation de certaines cytokines pro-inflammatoires : des études in vivo ont démontré le potentiel de l'opaganib pour améliorer les troubles inflammatoires pulmonaires et diminuer la fibrose rénale par la réduction des niveaux d'interleukine 6 et de TNF-alpha dans les liquides de lavage bronchoalvéolaire. De cette manière, l'inhibition de la SK2 peut avoir un double effet antiviral et anti-inflammatoire, il s'agit donc d'un mécanisme hautement souhaitable pour traiter la COVID-19. De plus, le fait que l'opaganib cible la SK2 et non le virus lui-même signifie que l'activité antivirale n'est pas affectée par les mutations préoccupantes de la protéine Spike du SARS-CoV-2 ni par l'émergence de nouvelles souches, comme le variant Omicron, qui peuvent résister aux anticorps et aux vaccins antiviraux directs.

Mode d'action et état de développement du RHB-107

RHB-107[2], l'autre candidat-médicament administré par voie orale contre la COVID-19 de RedHill, est une gélule à prendre une seule fois par jour, dès le début de l'apparition de la maladie, destinée aux patients qui ne sont pas hospitalisés. Il cible les protéases à sérine, qui sont des enzymes présentes dans le corps humain qui facilitent l'entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules cibles. Le clivage de la protéine Spike par ces protéases à sérine appartenant à l'hôte humain est une étape nécessaire à l'attachement viral ainsi qu'à l'entrée du virus dans les cellules. Il est indépendant des mutations observées dans le variant Omicron qui modifient les propriétés antigéniques de la protéine Spike.

Le RHB-107 est en cours d'évaluation dans le cadre d'une étude de phase 2/3 menée sur des patients atteints de la COVID-19 non hospitalisés, aux États-Unis et en Afrique du Sud. Le recrutement pour la partie A de l'étude est terminé et les premiers résultats sont attendus au premier trimestre 2022.

À propos de l'opaganib (ABC294640)

L'opaganib, une nouvelle entité chimique, est un inhibiteur sélectif de la sphingosine kinase-2 (SK2), breveté et premier de sa catégorie. Administré par voie orale, il présente une double activité anti-inflammatoire et antivirale. L'opaganib est ciblé sur la cellule hôte et devrait être efficace contre les variants viraux émergents, car il a déjà démontré une forte inhibition contre les variants préoccupants, dont Delta. L'opaganib présente également une activité anticancéreuse et des résultats précliniques positifs pour la fibrose rénale, et a le potentiel de cibler de multiples indications oncologiques, virales, inflammatoires et gastro-intestinales.

Les données de phase 2 positives obtenues par l'opaganib aux États-Unis chez des patients atteints d'une forme modérée à grave de la COVID-19 ont été soumises à l'évaluation par les paires et ont récemment été publiées dans medRxiv.

L'opaganib a également obtenu de la FDA la désignation de médicament orphelin pour le traitement du cholangiocarcinome, et est actuellement évalué dans une étude de phase 2a portant sur le cholangiocarcinome avancé et dans une étude de phase 2 portant sur le cancer de la prostate. L'inscription des patients, le traitement et l'analyse dans le cadre de cette étude sont en cours.

L'opaganib présente une puissante activité antivirale contre le SARS-CoV-2, le virus à l'origine de la COVID-19, en inhibant la réplication de tous les variants du SARS-CoV-2 testés à ce jour dans un modèle in vitro de tissu bronchique pulmonaire humain. De plus, des études précliniques in vivo ont démontré le potentiel de l'opaganib à améliorer les troubles inflammatoires pulmonaires, tels que la pneumonie, ainsi que son potentiel à diminuer la fibrose rénale. L'opaganib a montré qu'il diminuait le taux de mortalité lié à l'infection par le virus de la grippe et améliorait les lésions pulmonaires induites par Pseudomonas aeruginosa en réduisant les taux d'IL-6 et de TNF-alpha dans les liquides de lavage bronchoalvéolaire^[3].

Les études cliniques en cours sur l'opaganib sont enregistrées sur www.ClinicalTrials.gov, un service en ligne de l'institut américain de la santé (U.S. National Institute of Health), qui permet au public d'accéder à des informations sur les études cliniques financées par les secteurs public et privé.

Les premiers résultats de l'étude de phase 2/3 de la société sur l'opaganib sont de nature préliminaire. La Société a l'intention d'examiner plus en détail les données de cette étude, ainsi que toutes les informations recueillies au cours de cette étude, y compris toutes les mesures de sécurité et les résultats secondaires. Une telle analyse peut aboutir à des conclusions nouvelles ou incompatibles avec les données préliminaires publiées dans ce communiqué. Par conséquent, les investisseurs ne devraient pas considérer les analyses présentées dans ce communiqué comme les résultats définitifs de l'étude.

À propos du RHB-107 (upamostat)

Le RHB-107 est un médicament antiviral oral propriétaire. Premier de sa catégorie, il cible les protéases à sérine humaines impliquées dans la préparation de la protéine Spike pour l'entrée virale dans les cellules cibles. Le RHB-107 cible les facteurs cellulaires humains impliqués dans la préparation de la protéine Spike pour l'entrée virale dans les cellules cibles et devrait donc être efficace contre les variantes virales émergentes présentant des mutations dans la protéine Spike. Le RHB-107 est en cours d'évaluation dans le cadre d'une étude de phase 2/3 menée aux États-Unis et en Afrique du Sud, pour le traitement des patients présentant des symptômes de la COVID-19 et ne nécessitant pas de soins hospitaliers. De plus, le RHB-107 inhibe plusieurs protéases ciblant le cancer et les maladies gastro-intestinales inflammatoires. Le RHB-107 a fait l'objet de plusieurs études de phase 1 et de deux études de phase 2, dont les résultats ont démontré le profil de sécurité clinique chez environ 200 patients. RedHill a acquis les droits mondiaux exclusifs sur le RHB-107, excepté en Chine, à Hong Kong, à Taïwan et à Macao, auprès de Heidelberg Pharmaceuticals (FSE: HPHA) (anciennement WILEX AG) pour toutes les indications.

À propos de RedHill Biopharma

RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) est une société biopharmaceutique spécialisée qui se concentre principalement sur les maladies gastro-intestinales et infectieuses. RedHill fait la promotion des médicaments gastro-intestinaux, Movantik^® pour la constipation induite par les opioïdes chez les adultes^[4], Talicia^® pour le traitement de l'infection à Helicobacter pylori (H. pylori) chez l'adulte^[5] et Aemcolo^® pour le traitement de la diarrhée du voyageur chez l'adulte^[6]. Parmi les principaux programmes de développement clinique de RedHill, on peut citer : (i) le RHB-204, avec une étude de phase 3 en cours sur la maladie pulmonaire à mycobactéries non tuberculeuses (MNT) ; (ii) l'opaganib (ABC294640), un inhibiteur oral sélectif de la SK2, premier de sa catégorie, ciblant plusieurs indications avec un programme de phase 2/3 pour la COVID-19 et des études de phase 2 en cours sur le cancer de la prostate et le cholangiocarcinome ; (iii) le RHB-107 (upamostat), un inhibiteur oral de la protéase à sérine dans une étude américaine de phase 2/3 comme traitement des symptômes de COVID-19 et ciblant de multiples autres cancers et maladies gastro-intestinales inflammatoires ; (iv) le RHB-104, avec des résultats positifs d'une première étude de phase 3 pour la maladie de Crohn ; (v) le RHB-102 avec des résultats positifs d'une étude de phase 3 pour la gastro-entérite et la gastrite aiguë, et des résultats positifs d'une étude de phase 2 pour l'IBS-D ; et (vi) le RHB-106, une préparation intestinale encapsulée. De plus amples informations sur la société sont disponibles sur son site Web www.redhillbio.com et sur son compte Twitter twitter.com/RedHillBio.

REMARQUE : Ce communiqué de presse, fourni à titre indicatif, est une version traduite du communiqué de presse officiel publié par la société en langue anglaise. Pour consulter le communiqué de presse complet en anglais, y compris la clause de non-responsabilité concernant les déclarations prospectives, veuillez vous rendre sur le site : https://ir.redhillbio.com/press-releases

Catégorie : R&D

[1] L'opaganib est un nouveau médicament expérimental, non disponible pour la distribution commerciale.

[2] Le RHB-107 est un nouveau médicament expérimental, non disponible pour la distribution commerciale.

[3] Xia C. et coll. Transient inhibition of sphingosine kinases confers protection to influenza A virus infected mice. (L'inhibition transitoire des sphingosine kinases protège les souris infectées par le virus de la grippe A.) Antiviral Res. Oct 2018 ; 158:171-177. Ebenezer DL et coll. Pseudomonas aeruginosa stimulates nuclear sphingosine-1-phosphate generation and epigenetic regulation of lung inflammatory injury. (Le pseudomonas aeruginosa stimule la génération de sphingosine-1-phosphate nucléaire et la régulation épigénétique des lésions inflammatoires pulmonaires.) Thorax. Juin 2019 ; 74(6):579-591.

[4] Des informations complètes sur la prescription de Movantik^® (naloxégol) sont disponibles à l'adresse suivante : www.Movantik.com.

[5] Des informations complètes sur la prescription de Talicia^® (oméprazole magnésien, amoxicilline et rifabutine) sont disponibles à l'adresse suivante : www.Talicia.com.

[6] Des informations complètes sur la prescription d'Aemcolo^® (rifamycine) sont disponibles à l'adresse suivante : www.Aemcolo.com.

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