Ленватиниб продолжает демонстрировать существенные улучшения показателей эффективности при лечении двух типов редких опухолей

ХЭТФИЛД, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ, June 6, 2016 /PRNewswire/ --

ТОЛЬКО ДЛЯ СМИ СТРАН ЕС, БЛИЖНЕГО ВОСТОКА И АФРИКИ: ЖУРНАЛИСТАМ ИЗ АВСТРИИ/ШВЕЙЦАРИИ НЕ ПРЕДОСТАВЛЯЕТСЯ 

Продолжительность жизни некоторых пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы после начала терапии ленватинибом достигает четырех лет. Увеличение эффективности лечения при терапии ленватинибом также отмечается у пациентов с диагнозом рак почки согласно новым данным, представленным на конгрессе Американского общества клинической онкологии. 

Согласно новым данным опорного исследования SELECT, направленного на изучение эффективности^[1] препарата, продолжительность общего ответа у пациентов, получавших препарат Ленвима^® (ленватиниб), значительно увеличилась по сравнению с группой плацебо. Обновленные результаты исследования по оценке продолжительности общего ответа при более длительном последующем наблюдении также демонстрируют увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (РР ДРЩЖ).^[1]

Во время первичного анализа медиана продолжительности объективного ответа не была достигнута.^[2] Новые данные демонстрируют, что при терапии ленватинибом объективный ответ был достигнут у 157 пациентов (60,2 %), при этом медиана продолжительности ответа составила 30 месяцев (95 % ДИ: 18,4−35,2) по сравнению с тремя пациентами (2,3 %) группы плацебо, где медиана продолжительности ответа составила 14,7 месяцев (95 % ДИ: 7,5, оценка отсутствует).^[1]

Медиана продолжительности общего ответа не отличалась при анализе по подгруппам, за исключением пациентов в тяжелом состоянии и с метастазами в печень. В группе ленватиниба два пациента с диагнозом рак щитовидной железы из клеток Гюртле продемонстрировали продолжительный ответ и в настоящее время продолжают терапию. С момента начала лечения ленватинибом пациенты прожили почти четыре года, включая одного пациента со множественными метастазами.^[1]

При последующем наблюдении пациентов, принимавших ленватиниб, по-прежнему наблюдается статистически значимое увеличение ВБП по сравнению с пациентами группы плацебо (отношение рисков = 0,24, 99 % ДИ: 0,17−0,35, p < 0,0001). Для пациентов, получавших ленватиниб, ВБП составляет 19,4 месяцев (95 % ДИ: 14,8−29,3) по сравнению с 3,7 месяцами в группе плацебо (95 % ДИ: 3,5−5,4).^[1]

Ленватиниб зарегистрирован для лечения прогрессирующего местно-распространенного или метастатического дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) (папиллярного, фолликулярного и из клеток Гюртле), рефрактерного к терапии радиоактивным йодом (РР).^[3]

«Это важные результаты, так как они предоставляют дополнительные данные в отношении долгосрочного ответа на терапию ленватинибом. Мы редко видим настолько длительные ответы на терапию при дифференцированном раке щитовидной железы», - прокомментировал Мартин Шлюмберже (Martin Schlumberger), профессор онкологии, Институт им. Гюстава Русси, Университет Париж-Юг, (Париж, Франция).

В исследовании ленватиниба фазы II, используемого для лечения пациентов с дифференцированным (ДРЩЖ), медуллярным (MРЩЖ) и анапластическим раком щитовидной железы (АРЩЖ), почти у всех пациентов наблюдалось уменьшение размеров опухоли,^[4] в том числе с АРЩЖ, который встречается довольно редко и характеризуется как агрессивная форма рака, тяжело поддающаяся лечению.^[5] Данное исследование являлось открытым, проводилось в Японии на одной группе пациентов (n = 51).^[4]

Первичной конечной точкой настоящего исследования являлась безопасность, для управления переносимостью лечения доза препарата могла изменяться. У всех пациентов после начала терапии наблюдалось возникновение не менее одного связанного с лечением нежелательного явления (НЯ), из которых наиболее часто встречались (независимо от степени тяжести) артериальная гипертензия, снижение аппетита, ладонно-подошвенный синдром, усталость, протеинурия, стоматит и диарея. НЯ 3 и 4 степени были схожими в подгруппах, только один пациент прекратил терапию вследствие развития НЯ.^[4]

При оценке вторичных конечных точек медиана выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с РР ДРЩЖ составила 25,8 месяцев, у пациентов с MРЩЖ - 9,2 месяца, у пациентов с АРЩЖ - 7,4 месяца. Медиана общей выживаемости составила 31,8 месяцев, 12,1 месяца и 10,6 месяца, соответственно. Частота объективного ответа для пациентов с РР ДРЩЖ составляла 68 %, для пациентов с MРЩЖ - 22 %, а для пациентов с АРЩЖ - 24%, частота контроля над заболеванием составила 100 %, 100 % и 94 %, соответственно.^[4]

Подгрупповые анализы в рамках исследования II фазы терапии ленватинибом, эверолимусом и ленватинибом в комбинации с эверолимусом у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком^[6]  

Пациенты, получавшие ленватиниб в комбинации с эверолимусом, продемонстрировали значительное увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) по сравнению группами пациентов, получавших только эверолимус или только ленватиниб.

Преимущество по показателю ВБП получено независимо от прогноза заболевания в соответствии со шкалой MSKCC (Мемориального онкологического центра Слоана - Кеттеринг)^[1], исходного размера опухоли или локализации метастазов. Что касается вторичной конечной точки исследования, обновленное значение медианы общей выживаемости с включением всех рандомизированных пациентов имеет тенденцию к увеличению для пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (25,5 месяцев), по сравнению с группой эверолимуса (15,4 месяцев) и ленватиниба (19,1 месяца).^[6]

   
                                                                            HR (95%
                                                                            CI);
                                                                            P-value
                                                                            (LEN+EVE vs
                                           медиана ВБП, месяцы              EVE)
                               LEN               LEN+EVE           EVE
                      n        n = 52   n        n = 51   n        n = 50

                              прогноз по шкале MSKCC, медиана
                                                                            0.25
                                                                            (0.08-0.76);
    благоприятный     11       18.4     12       20.1     12       9.8      P = 0.009
                                                                            0.35
                                                                            (0.15-0.80);
    промежуточный     18       7.2      19       14.6     19       5.5      P = 0.0243
                                                                            0.44
                                                                            (0.20-0.98);
    высокий риск      23       5.6      20       5.6      19       3.5      P = 0.0936

                                  исходный размер опухоли
                                                                            0.34
                                                                            (0.16-0.71);
    < Медиана         27       7.4      24       14.7     25       5.5      P = 0.0035
                                                                            0.39
    больше или равно                                                        (0.19-0.80);
    Медиана           25       7.2      27       11.2     25       5.3      P = 0.0134

                                   локализация метастазов
                                                                            0.41
    кости             23       7.2      16       5.4      17       3.6      (0.18-0.94)
    висцеральные                                                            0.44
    органы            49       7.4      41       9.5      44       5.5      (0.26-0.77)
                                                                            0.28
    лимфатическиеузлы 32       8.0      29       14.7     31       5.5      (0.14-0.58)

--------------------------------------------------

1. Оценка риска по шкале Мемориального онкологического центра Слоана - Кеттеринга помогает определить выживаемость на основании клинических и лабораторных данных пациентов с метастатическим ПКР

«Эти новые данные подтверждают выводы предыдущих отчетов и показывают, что даже у пациентов с наихудшим прогнозом отмечен положительный эффект от терапии ленватинибом в комбинации с эверолимусом. Улучшение показателя ВБП с тенденцией к увеличению является важным показателем. Эти действительно впечатляющие результаты указывают на востребованность данного препарата», - прокомментировала доктор Хилари Глен (Hilary Glen), Битсонский институт онкологических исследований, Глазго, Великобритания.

Полный набор данных, опубликованных в журнале «The Lancet Oncology» и представленных на конгрессе ASCO в 2015 году,^[7] демонстрирует существенное увеличение ВБП, в качестве первичной конечной точки, у пациентов с мПКР в группе, получавшей терапию ленватинибом в комбинации с эверолимусом, по сравнению с группой, получавшей терапию только эверолимусом (14,6 по сравнению с 5,5 месяцев; ОР 0,40; 95 % ДИ: 0,24-0,68; p < 0,001).

«Компания Эйсай продолжает проводить важные исследования по изучению препарата ленватиниб у пациентов с поздними стадиями рака щитовидной железы. Мы взяли на себя обязательство по разработке и распространению препаратов, которые приносят пользу пациентам с редкими и трудноизлечимыми формами рака. И с оптимизмом отмечаем в ряде случаев долгосрочный эффект при лечении ленватинибом  пациентов с поздними стадиями рака щитовидной железы. Данный препарат раскрывает перспективы в лечении почечно-клеточного рака, а увеличивающееся количество доказательств в отношении его эффективности при различных видах опухолей позволяет нам надеяться, что ленватиниб будет в ближайшее время одобрен в качестве препарата для терапии этой агрессивной формы рака», - прокомментировал Кеничи Номото (Kenichi Nomoto), президент подразделения по разработке онкологических препаратов компании Эйсай.

Разработка ленватиниба подчеркивает принцип компании Эйсай - ориентированный на человека подход к здравоохранению (human health care, hhc), ее стремление находить инновационные решения для профилактики и лечения заболеваний и способствовать восстановлению и сохранению здоровья и благополучия людей во всем мире. Компания Эйсай занимается разработкой лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний и поиском новых путей для решения медицинских проблем пациентов и членов их семей.

Примечания для редакторов  

Ленватиниб (E7080) 

Ленватиниб, разработанный компанией Eisai, представляет собой пероральный таргетный препарат, воздействующий на три специфические молекулярные мишени. Ленватиниб характеризуется выраженной селективностью, а его механизм связывания с рецепторами отличается от механизма связывания других ингибиторов тирозинкиназ (ИТК). Ленватиниб одновременно подавляет активность нескольких разных молекул, в том числе тирозинкназ рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), RET, KIT, а также рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR).^[8],[9] Это потенциально делает ленватиниб первым ИТК, который одновременно ингибирует киназную активность FGFR 1-4, а также VEGFR 1-3.  Кроме того, было выявлено, что ингибирование киназ под действием ленватиниба обусловлено новым механизмом связывания (тип V), отличающимся от механизма, свойственного существующим препаратам этого типа.^[10],[11]

В настоящее время компания Эйсай проводит клинические исследования по изучению применения препарата Ленвима^® для лечения нескольких видов злокачественных опухолей, в том числе гепатоцеллюлярного рака (исследования III фазы), почечно-клеточного рака (исследования II фазы), немелкоклеточного рака легкого (исследования II фазы) и рака эндометрия (исследования II фазы).

Ленватиниб одобрен для терапии радиойод-рефрактерного РЩЖ в США, Швейцарии, Европе, Южной Кореи, России, Австралии, Японии; заявка на регистрацию подана в регуляторные органы Канады и Бразилии. В ряде стран Ленвима имеет статус орфанного препарата: в Японии - для лечения РЩЖ, в США - для лечения фолликулярного, медуллярного, анапластического и метастатического или местно-распространенного папиллярного РЩЖ, а в Европе - для лечения фолликулярного и папиллярного РЩЖ.

Новый механизм связывания с рецепторами тирозинкиназ, свойственный ленватинибу (тип V)^[10],[11]

Ингибиторы киназ подразделяются на несколько типов (I-V) в зависимости от участка связывания и конформации целевой киназы в образующемся комплексе. Основная часть зарегистрированных препаратов класса ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) относится к ИТК I или II типа, однако, как показал рентгеноструктурный анализ, ингибирование киназ под действием ленватиниба происходит вследствие связывания препарата с рецепторами по новому механизму действия (тип V), отличающемуся от механизма связывания существующих препаратов данного класса. Кроме того, с помощью кинетического анализа было показано, что ленватиниб отличается быстрым и сильным ингибирующим действием в отношении активности киназ, что может быть обусловлено новым механизмом связывания.

Об исследовании SELECT^[2]

SELECT (от англ.«Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid» - исследование применения препарата ленватиниб (E7080) в лечении дифференцированного рака щитовидной железы) - это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы с целью оценки ВБП среди пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (РР-ДРЩЖ), у которых было зарегистрировано подтвержденное методом лучевой визуализации прогрессирование заболевания, получавших пероральную терапию ленватинибом (24 мг) 1 раз в сутки, в сравнении с плацебо. Это исследование проводилось компанией Eisai в сотрудничестве с компанией SFJ Pharmaceuticals Group. В него были включены 392 пациента более чем в 100 исследовательских центрах в Европе, Северной и Южной Америке и Азии.

О почечно-клеточном раке (ПКР) 

Почечно-клеточная карцинома (почечно-клеточный рак) является наиболее распространенной формой злокачественных новообразований почек. Стандартом лекарственного лечения при метастатическом или распространенном почечно-клеточном раке является таргетная терапия, направленная на подавление активности определенных молекул, участвующих в процессах роста и прогрессирования опухоли. Однако, несмотря на это, количество терапевтических опций при данном заболевании остается ограниченным. Важным критерием эффективности лечения является показатель ВБП: увеличение ВБП соответствует удлинению периода, в течение которого опухоль не прогрессирует, что улучшает общий прогноз заболевания.

ПКР составляет примерно 90 % от всех злокачественных новообразований почек и около 2−3 % всех случаев заболевания раком. Наибольший уровень заболеваемости ПКР характерен для западных стран. В течение последних двух десятилетий, в мире наблюдалось ежегодное увеличение заболеваемости на 2 %.^[12]

Информация о раке щитовидной железы 

Рак щитовидной железы развивается в ткани щитовидной железы, расположенной у основания шеи рядом с трахеей.^[13]

Каждый год в Европе более 52 000 человек заболевают раком щитовидной железы.^[14] За последнее десятилетие заболеваемость раком щитовидной железы существенно выросла - на 69 % у мужчин и на 65 % у женщин.^[15] Наиболее распространенные формы рака щитовидной железы - папиллярная и фолликулярная (включая аденому из клеток Гюртле) - относятся к категории дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЗ) и составляют приблизительно 90 % всех случаев заболевания.^[16] Остальные случаи относятся к медуллярному (5-7 % случаев) и к анапластическому раку щитовидной железы (1-2 % случаев).^[16]

О компании Эйсай 

Компания Eisai Co., Ltd.- ведущая мировая компания, занимающаяся исследованиями и разработкой в области фармацевтики, головной офис которой находится в Японии. Наша миссия - уделять основное внимание пациентам и их близким и повышать эффективность здравоохранения, и мы называем это нашим ориентированным на человека подходом к здравоохранению (human health care, hhc). Имея более 10 000 сотрудников, работающих в наших научно-исследовательских отделах по всему миру, на наших производственных предприятиях и в маркетинговых дочерних структурах, мы стараемся реализовывать наш подход «hhc» путем создания инновационных продуктов в различных терапевтических областях, где существует множество нерешенных медицинских проблем, включая онкологию и неврологию.

Миссия компании Eisai как глобальной фармацевтической компании распространяется на пациентов по всему миру и реализуется через инвестиции и участие в партнерских инициативах, ориентированных на увеличение доступности лекарственных препаратов в развивающихся странах.

Дополнительная информация о компании Eisai Co., Ltd. представлена на сайте http://www.eisai.com.

Ссылки 

1. Gianoukakis A, et al. Duration of response to lenvatinib treatment in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (RR-DTC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 6089

2. Schlumberger M, et al. A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014 abstract #E450

3. Lenvima® (lenvatinib) Summary of Product Characteristics. Доступно на веб-сайте: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 (last updated June 2015). Дата доступа: май 2016 г.

4. Takahashi S, et al. Phase II study of lenvatinib in patients with differentiated, medullary, and anaplastic thyroid cancer: final analysis results. American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 6088

5. MedlinePlus. Доступно на веб-сайте: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000352.htm . Дата доступа: май 2016 г.

6. Hutson T, et al. Subgroup analyses from the phase 2 trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and LEN+EVE in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 4553

7. Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82. Доступно на веб-сайте: http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract . Дата последнего доступа: май 2016 г.

8. Matsui J, et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65

9. Matsui J, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122:664-671

10. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1-

11. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

12. Ljungberg B, et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Available at: http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf . Last accessed May 2016

13. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 . Accessed: May 2016

14. EUCAN 2015. http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Дата доступа: май 2016 г.

15. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Доступно на веб-сайте: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Accessed: May 2016

16. Thyroid Cancer Basics. 2011. Доступно на веб-сайте: http://www.thyca.org . Дата доступа: май 2016 г.