Avances en la búsqueda mundial de marcadores sanguíneos de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias

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INFORMACIÓN PROCEDENTE DEL CONGRESO INTERNACIONAL DE 2019 DE LA ALZHEIMER'S ASSOCIATION

LOS ÁNGELES, 15 de julio de 2019 /PRNewswire/ En el marco del Congreso Internacional de 2019 de la Alzheimer's Association (AAIC, por sus siglas en inglés), que se está desarrollando en Los Ángeles, se ha dado cuenta de la realización de importantes avances en la búsqueda mundial de tecnologías de análisis de sangre que permitan detectar la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.

Así, en un informe de reciente aparición que se ha presentado en este AAIC 2019, se describen una serie de métodos de cuantificación en la sangre de versiones anómalas de las proteínas amiloideas —que constituyen el componente básico de una de las lesiones cerebrales características de la enfermedad de Alzheimer— y de establecimiento de una correlación entre estas y los marcadores ya consolidados de la dolencia. Además, se han mostrado otros dos informes en los que se describen novedosos métodos sanguíneos de evaluación de la sinucleína α —que interviene en las modificaciones cerebrales que se producen en la enfermedad de Parkinson y en la demencia con cuerpos de Lewy— y de los neurofilamentos ligeros —que tal vez resulten ser el indicador más fiable de daño celular cerebral generalizado—.

En la actualidad, las alteraciones del cerebro que tienen lugar antes de la aparición de los síntomas de demencia de Alzheimer solo pueden evaluarse de manera fiable mediante tomografías por emisión de positrones (TEP) y cuantificaciones de las proteínas amiloideas y τ en el líquido cefalorraquídeo. Se trata de métodos costosos y, en el caso de la punción lumbar, lesivos, a lo que se suma el hecho de que, en demasiadas situaciones, no se ofrecen, no están cubiertos por el seguro médico del paciente o resulta complicado acceder a ellos.

En consecuencia, existe una "carrera" mundial por sacar a la luz y elaborar otros sistemas de cribado y diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, como pudiera ser un análisis de sangre.

"Se hace muy necesario contar con métodos diagnósticos sencillos, fiables, baratos, que no resulten traumáticos y de los que se pueda disponer con facilidad", aseveró la doctora Maria C. Carrillo, directora científica de la Alzheimer's Association. "A las familias que se enfrenten al alzhéimer ahora y en el futuro les sería de gran ayuda que hubiese sistemas simples y más extendidos que permitiesen la obtención de un diagnóstico preciso, en fases tempranas del proceso patológico, y facilitasen así la atención y la planificación que tan importantes resultan".

"Estas tecnologías analíticas nuevas, que están desarrollando una serie de investigadores académicos y del sector, también podrían servir acaso para hacer un seguimiento de los efectos de los tratamientos que se administran en los ensayos clínicos", añadió la Dra. Carrillo.

¿Cómo funciona el amiloide plasmático en comparación con otros biomarcadores del alzhéimer?
En un estudio publicado en Nature en enero de 2018, el doctor Akinori Nakamura, facultativo del National Center for Geriatrics and Gerontology (Centro Nacional de Geriatría y Gerontología) de Obu (Japón), y varios de sus colegas describieron un posible biomarcador sanguíneo de amiloide β que, según apuntaron estos investigadores, podría permitir la identificación de personas que tuviesen la probabilidad de sufrir demencia de Alzheimer en el futuro. Con esta tecnología se cuantifica el nivel plasmático de péptidos amiloideos (Aβ1-42, Aβ1-40 y APP669-711) y el biomarcador se genera combinando los cocientes respectivos de dichos péptidos (APP669-711/Aβ1-42 y Aβ1-40/Aβ1-42).

En el AAIC 2019, el Dr. Nakamura y sus colegas han dado a conocer los resultados de un estudio con el que se pretendía analizar el biomarcador plasmático y ponerlo en comparación con las TEP del amiloide cerebral (que reflejan la deposición de Aβ), las resonancias estructurales (que ponen de manifiesto la atrofia encefálica), la TEP con FDG (que muestra el hipometabolismo de la glucosa) y las pruebas conductuales (como el miniexamen del estado mental, en el que puede apreciarse si hay merma cognitiva). Para ello, los investigadores analizaron 201 muestras (70 normales en el plano cognitivo, 46 con deterioro cognitivo leve, 61 con alzhéimer y 24 con demencia no de Alzheimer) procedentes de tres institutos del Japón.

Se observó una correlación significativa entre los valores combinados de los biomarcadores sanguíneos y los de las TEP del amiloide (p < 0,001), las resonancias (p < 0,001), las TEP con FDG (p < 0,002) y los miniexámenes del estado mental (p < 0,001).

"Comprobamos que el biomarcador plasmático puede detectar una deposición de amiloide en sus etapas iniciales, incluso antes de que se hagan patentes los síntomas de demencia", declaró Nakamura. "Los resultados que hemos obtenido apuntan a que tal vez este biomarcador sirva para detectar a aquellos individuos que se encuentren en riesgo de padecer alzhéimer, lo que puede facilitar la realización de ensayos clínicos con tratamientos para esta enfermedad y, además, acelerar la de otros estudios destinados a investigar los efectos que tienen las intervenciones no farmacológicas, el abordaje del riesgo y el estilo de vida en la progresión del alzhéimer".

La sinucleína α (marcador de los cuerpos de Lewy), la amiloide y la τ de los glóbulos rojos
Un rasgo habitual de muchas encefalopatías degenerativas es la acumulación de proteínas "mal plegadas", como la sinucleína α (sin-α), la amiloide β (Aβ) y la τ, tanto en el cerebro como en los líquidos periféricos. En fechas recientes, se ha indicado que la interacción física de la sin-α con la amiloide y la τ puede intervenir en la causa y la progresión de estas dolencias.

Las versiones anómalas de las proteínas amiloides y τ representan el componente básico de las lesiones cerebrales características de la enfermedad de Alzheimer, aunque también aparecen en otros trastornos. La sin-α, por su parte, es un constituyente fundamental de los cuerpos de Lewy, acúmulos proteicos característicos de la enfermedad de Parkinson y de la demencia con cuerpos de Lewy.

El doctor Filippo Baldacci, del Departamento de Medicina Clínica y Experimental de la Universidad de Pisa (Italia) y el Instituto de la Memoria y la Enfermedad de Alzheimer (IM2A), dependiente del Servicio de Neurología del Hospital Pitié-Salpêtrière de París, junto con varios colegas, se propuso descubrir si mediante las concentraciones de sin-α y sus combinaciones con la amiloide y la τ (sin-α/Aβ y sin-α/τ) en los glóbulos rojos es posible diferenciar, sin margen de error, a los afectados de alzhéimer de los individuos sanos.

Con este fin se analizaron las concentraciones de sin-α, sin-α/Aβ y sin-α/τ de 39 personas aquejadas de alzhéimer incipiente y de 39 testigos sanos de la misma edad que aquellas; los enfermos de alzhéimer recibieron un diagnóstico fundamentado en los biomarcadores que presentaban (Aβ en el líquido cefalorraquídeo [LCR] y τ total o fosfo-τ, o ambas, también en el LCR; si no, TEP positiva del amiloide cerebrales).

Los investigadores hallaron que los enfermos de alzhéimer que participaban en el estudio presentaban una concentración más baja de sin-α, sin-α/Aβ y sin-α/τ en los glóbulos rojos que el grupo testigo; la sin-α/Aβ y la sin-α/τ eritrocitarias sirvieron para distinguir a los afectados de los testigos sanos con "bastante precisión" (área situada bajo la curva COR = 0,76 y 0,72, respectivamente), mientras que la sin-α eritrocitaria resultó menos precisa (área situada bajo la curva COR = 0,63).

"Los resultados que hemos obtenido muestran que, en comparación con los individuos sanos, los pacientes de alzhéimer presentaban una concentración mucho menor de sinucleína α y de sus combinaciones con la amiloide y la τ en los eritrocitos", explicó el Dr. Baldacci. "Con más investigación y una confirmación, este podría resultar ser un buen sistema de detección de afectados por la enfermedad. Al respecto tenemos en marcha una serie de experimentos destinados a verificar la capacidad de este método para diferenciar el alzhéimer de otras encefalopatías, como la demencia con cuerpos de Lewy y la de Parkinson".

"Los eritrocitos pueden representar un modelo de neurodegeneración explotable y pertinente, ya que es probable que participen en la acumulación y eliminación de las proteínas mal plegadas", agregó el Dr. Baldacci.

Los neurofilamentos ligeros plasmáticos permiten distinguir a los afectados de diversas enfermedades de los testigos sanos
Los neurofilamentos ligeros (NfL), también conocidos como cadenas ligeras de los neurofilamentos, son objeto de intensa investigación por la función que desempeñan como marcadores biológicos de neurodegeneración en el líquido cefalorraquídeo y en el plasma cuando está presente algún trastorno neurológico, entre los que se cuentan la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.

El doctor Abdul Hye, del Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia del King's College de Londres (KCL), aclara al respecto: "Si bien se acepta, de manera generalizada, que existen diferencias entre los NfL sanguíneos de los testigos de la misma edad y los pacientes afectados, hasta ahora se ha investigado poco en qué medida varía la concentración de NfL en los distintos trastornos neurodegenerativos".

Según se ha informado en el AAIC 2019, Hye y varios de sus colegas del KCL y de las universidades de Lund y Goteburgo dirigieron un estudio internacional y multicéntrico para comparar las concentraciones de NfL en sangre que se presentaban en una serie de enfermedades neurodegenerativas y neurológicas. En este estudio, el grupo original (n = 1465; BioFINDER de la Universidad de Lund) y una segunda cohorte independiente (n = 852; KCL), comprendían personas afectadas de deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal (DFT), demencia con cuerpos de Lewy (DL), enfermedad de Parkinson (EP), tauopatías primarias y testigos ancianos sanos. Se incluyeron además otros trastornos, como la demencia vascular, el síndrome de Down (SD), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la esclerosis múltiple (EM) y la depresión clínica.

Los investigadores hallaron que, en comparación con el grupo testigo, se manifestaba un incremento significativo del NfL en ocho trastornos neurodegenerativos: el alzhéimer, la DFT, la DL, el síndrome corticobasal (SCB), la ELA y el síndrome de Down con demencia (SD-D); en los dos grupos estudiados se observaron resultados parecidos. A continuación, los investigadores generaron un valor de corte de las concentraciones de NfL (en el grupo de estudio del BioFINDER) con objeto de intentar distinguir entre lo que se consideraba normal y lo juzgado anómalo, aspecto que después se sometió a prueba en la cohorte del KCL.

Los científicos descubrieron que solo el 2% de los testigos sanos presentaban una concentración anómala de NfL, lo que venía a avalar la elección del valor de corte, gracias al cual se detectó que los grupos siguientes eran los que mostraban las mayores concentraciones de NfL del estudio: ELA (82%), SD-D (100%), SCB (53%-67%) y DFT (40%-63%). En ambos grupos, únicamente del 16% al 20% de los afectados de alzhéimer traspasarían el umbral de lo que se consideraba un NfL anómalo, hallazgo que los investigadores dicen haber replicado en los datos de la Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (Iniciativa sobre Neuroimagen en la Enfermedad de Alzheimer).

"Por primera vez hemos demostrado que el NfL, por sí solo, permite distinguir una serie de enfermedades degenerativas cuando se establece una comparación con testigos sanos", manifestó el Dr. Hye. "Estos resultados son prometedores en lo que se refiere al uso del NfL como método diagnóstico y en los ensayos clínicos".

"Aunque, como se ha observado en otros estudios, el NfL no es propio de ninguna enfermedad en concreto, si se contase con validación podría constituir una prueba valiosa, por ser relativamente barata y rápida, que sirviese para detectar la acumulación de neurodegeneración en el cerebro", puntualizó el Dr. Hye.

Acerda de Alzheimer's Association International Conference (AAIC)
La Alzheimer's Association International Conference (AAIC) es la mayor reunión mundial de investigadores de todo el mundo centrados en el alzhéimer y otros tipos de demencia. Como parte del programa de investigación de Alzheimer's Association, la AAIC actúa como catalizador para generar nuevos conocimientos sobre la demencia y fomentar una comunidad de investigación vital y colaboradora.
AAIC 2019 home page: www.alz.org/aaic/

Sala de prensa de AAIC 2019: www.alz.org/aaic/pressroom.asp

Acerca de Alzheimer's Association
Alzheimer's Association es la principal organización sanitaria voluntaria dedicada a la investigación, al apoyo y a los cuidados relacionados con la enfermedad del alzhéimer. Nuestra misión es eliminar la enfermedad del alzhéimer por medio de los avances en investigación, proporcionar y mejorar los cuidados y el apoyo a los afectados y reducir el riesgo de demencia fomentando la salud cerebral. Nuestra visión es un mundo sin enfermedad de Alzheimer. Visite alz.org o llame al 800.272.3900.

• Dr. Akinori Nakamura et al. What Kind of Information Does the Plasma Amyloid-β Biomarker Tell Us? (¿Qué clase de información nos aporta el biomarcador plasmático amiloide β?). (Institución o instituciones patrocinadoras: Japan Agency for Medical Research and Development [Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo Médicos]).
• Dr. Filippo Baldacci et al. Potential Diagnostic Value of Red Blood Cells α-Synuclein Heteroaggregates in Alzheimer's Disease (El posible valor diagnóstico de los heteroagregados de sinucleína α eritrocitaria en la enfermedad de Alzheimer). (Institución o instituciones patrocinadoras: PRA Health Sciences, Inc.).
• Dr. Abdul Hye et al. Plasma Neurofilament Light a Pan-Neurodegenerative Marker (El neurofilamento ligero plasmático como marcador panneurodegenerativo). (Institución o instituciones patrocinadoras: National Institute for Health Research [Instituto Nacional de Investigación en Salud o NIHR]; Consejo Europeo de Investigación; Swedish Research Council [Consejo Sueco de Investigación]; Knut and Alice Wallenberg Foundation [Fundación Knut y Alice Wallenberg]; Marianne and Alice Wallenberg Foundation [Fundación Marianne y Alice Wallenberg]; Swedish Alzheimer Foundation [Fundación Sueca del Alzhéimer]; Swedish Brain Foundation [Fundación Sueca del Cerebro]; Parkinson Foundation of Sweden [Fundación del Párkinson de Suecia]; Skåne University Hospital Foundation [Fundación Hospital Universitario de Skåne]; Gobierno federal sueco).

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