Progrès dans la recherche mondiale de marqueurs sanguins de la maladie d'Alzheimer et d'autres formes de démence

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EXTRAITS DE LA CONFÉRENCE INTERNATIONALE 2019 DE L'ALZHEIMER'S ASSOCIATION 

LOS ANGELES, 15 juillet 2019 /PRNewswire/ -- Des progrès importants dans la recherche mondiale de technologies de test sanguin pour la maladie d'Alzheimer et d'autres formes de démence ont été rapportés lors de la conférence internationale de l'Alzheimer's Association (AAIC) 2019 à Los Angeles.

Un nouveau rapport présenté à l'AAIC 2019 décrit des méthodes pour mesurer dans le sang des versions anormales de protéine amyloïde, le bloc constitutif de l'une des lésions cérébrales emblématiques de la maladie d'Alzheimer, et pour la corréler avec des marqueurs établis d'Alzheimer. Deux autres rapports décrivent de nouvelles méthodes à base de sang pour évaluer l'α-synucléine, laquelle contribue aux altérations cérébrales en cas de maladie de Parkinson et de démence à corps de Lewy, et la lumière neurofilament, qui peut se révéler le signe le plus fiable d'endommagement général des cellules cérébrales.

Actuellement, les altérations cérébrales qui surviennent avant l'apparition des symptômes de démence d'Alzheimer ne peuvent être évalués avec fiabilité qu'avec une tomographie par émission de positons (PET) et qu'en mesurant les protéines amyloïde et tau dans le liquide rachidien. Ces méthodes sont coûteuses et, dans le cas d'une ponction lombaire, invasives. Du reste, il arrive trop souvent qu'elles ne soient pas disponibles, qu'elles ne soient pas couvertes par les assurances ou qu'elles soient difficiles à mettre en œuvre.

On assiste à une « course » mondiale pour découvrir et mettre au point de nouveaux outils de dépistage et de diagnostic pour la maladie d'Alzheimer, comme un test sanguin.

« Le besoin est grand pour des outils de diagnostic simples, fiables, peu coûteux, non invasifs et facilement disponibles pour l'Alzheimer », explique Maria C. Carrillo, PhD, directrice scientifique à l'Alzheimer's Association. « Les familles qui sont confrontées aujourd'hui à l'Alzheimer et qui le seront demain bénéficieraient grandement d'outils de diagnostic simples et largement accessibles permettant de poser un diagnostic précis, plus tôt dans l'évolution de la maladie, assurant ainsi un traitement et un plan importants. »

« Ces nouvelles technologies de test, qui sont actuellement mises au point par des chercheurs dans l'industrie et le monde universitaire, pourraient également être utilisées pour suivre l'impact des thérapies dans des essais cliniques », ajoute Carrillo.

Comment l'amyloïde plasma soutient-il la comparaison avec d'autres biomarqueurs de l'Alzheimer ?
Dans une étude publiée dans la revue Nature en janvier 2018, Akinori Nakamura, MD, PhD, du centre national de gériatrie et de gérontologie d'Obu (Japon) et ses collègues ont décrit un biomarqueur sanguin potentiel d'amyloïde-bêta qui, selon eux, pourrait permettre d'identifier les personnes susceptibles de contracter la démence d'Alzheimer à l'avenir. Cette technologie mesure les niveaux plasmatiques de peptides liés à l'amyloïde (Aβ1-42, Aβ1-40 et APP669-711), et le biomarqueur est créé en alliant les ratios des peptides (APP669-711/Aβ1-42 et Aβ1-40/Aβ1-42).

Lors de l'AAIC 2019, Nakamura et ses collègues ont communiqué les résultats d'une étude visant à analyser le biomarqueur plasmatique en comparaison à des tomographies PET de l'amyloïde cérébrale (reflétant le dépôt Aβ), une imagerie à résonance magnétique structurelle (reflétant l'atrophie cérébrale), FDG-PET (reflétant l'hypométabolisme du glucose) et des tests comportementaux (MMSE/reflétant le déclin cognitif). Ils ont analysé 201 échantillons (70 cognitivement normaux, 46 MCI, 61 avec Alzheimer, et 24 cas de démence non liée à l'Alzheimer) de trois différents instituts au Japon.

Les valeurs composites de biomarqueur sanguin ont été sensiblement corrélées aux valeurs PET amyloïdes (p<0.001), MRI (p<0.001), FDG-PET (p<0.002) et MMSE (p<0.001).

« Nous avons constaté que le biomarqueur plasmatique pouvait permettre de détecter les stades précoces de dépôt d'amyloïde, même avant que les symptômes de la démence ne se manifestent », explique Nakamura. « Nos résultats montrent que le biomarqueur plasmatique pourrait être utile pour dépister les personnes susceptibles de contracter l'Alzheimer. Cela peut faciliter les essais cliniques pour des thérapies contre l'Alzheimer, et également accélérer les études pour rechercher les effets d'interventions non médicamenteuses, de la gestion des risques et des styles de vie sur la progression de l'Alzheimer. »

L'α-synucléine (un marqueur de corps de Lewy), l'amyloïde et le tau dans les globules rouges
Une caractéristique commune de nombreuses maladies cérébrales dégénératives est l'accumulation de « protéines malformées », comme l'α-synucléine (α-syn), l'amyloïde-bêta (Aβ) et le tau, aussi bien dans le liquide cérébral que dans les liquides périphériques. Récemment, il a été envisagé que l'interaction physique entre l'α-syn et l'amyloïde et le tau pourrait jouer un rôle dans la cause et la progression de ces maladies.

Des versions anormales de protéines amyloïde et tau sont les principaux blocs constitutifs des lésions cérébrales emblématiques de la maladie d'Alzheimer, bien qu'elles apparaissent également dans d'autres maladies. L'α-syn est un important constituant des corps de Lewy, des grappes de protéines caractéristiques de la maladie de Parkinson et de la démence à corps de Lewy.

Filippo Baldacci, MD, du département de médecine clinique et expérimentale de l'Université de Pise (Italie), et l'Institut de la mémoire et de la maladie d'Alzheimer (IM2A) du département de neurologie de l'hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris, et ses collègues ont cherché à savoir si des concentrations d'α-syn et ses combinaisons avec l'amyloïde et le tau (α-syn/Aβ et α-syn/tau) dans les globules rouges pouvaient permettre d'établir une distinction précise entre les personnes atteintes d'Alzheimer et des sujets sains.

Les niveaux d'α-syn, d'α-syn/Aβ et d'α-syn/tau ont été analysés chez 39 personnes atteintes d'Alzheimer au stade précoce et 39 témoins en bonne santé et d'âge équivalent. Les patients atteints d'Alzheimer ont reçu un diagnostic fondé sur des biomarqueurs (CSF Aβ et CSF total-tau et/ou phospho-tau ; subsidiairement, une tomographie PET positive de l'amyloïde cérébrale).

Les chercheurs ont constaté que les personnes atteintes d'Alzheimer dans cette étude présentaient des concentrations plus faibles d'α-syn, d'α-syn/Aβ et d'α-syn/tau dans leurs globules rouges (RBC) que les témoins. L'α-syn/Aβ RBC et l'α-syn/tau RBC ont permis d'établir une distinction entre les personnes atteintes d'Alzheimer et les témoins en bonne santé avec une « relative précision » (AUROC=0,76, 0,72, respectivement). L'α-syn RBC était moins précise (AUROC=0,63).

« Nos résultats ont montré que les personnes atteintes d'Alzheimer présentaient des concentrations beaucoup plus faibles d'α-synucléine et de ses combinaisons avec l'amyloïde et le tau dans leurs globules rouges, par rapport aux sujets en bonne santé », explique Baldacci. « Avec d'autres recherches et sous réserve de confirmation, cela pourrait constituer un bon outil pour identifier les personnes atteintes d'Alzheimer. Des expériences sont actuellement en cours visant à vérifier sa capacité à permettre d'établir une distinction entre l'Alzheimer et d'autres maladies cérébrales, comme la démence à corps de Lewy ou la démence de Parkinson. »

« Les globules rouges peuvent représenter des modèles utilisables et pertinents de neurodégénérescence dans la mesure où ils sont susceptibles d'intervenir dans l'accumulation et l'élimination de protéines malformées », ajoute Baldacci.

La lumière neurofilament plasmatique permet d'établir une distinction entre différentes maladies et des témoins en bonne santé
La lumière neurofilament (NfL), également connue sous le nom de chaîne de lumière neurofilament, fait l'objet d'un examen approfondi en tant que marqueur biologique de la neurodégénérescence dans le liquide céphalo-rachidien et le plasma dans toute une série de troubles neurologiques, comme la maladie d'Alzheimer et d'autres formes de démence.

Pour Abdul Hye, PhD, de l'institut de psychiatrie, de psychologie et de neuroscience du King's College de Londres (KCL) : « Bien que des différences de NfL dans le sang entre des témoins d'âge équivalent et des patients malades sont largement acceptées, il n'y a eu pour l'instant que peu de recherches sur la manière dont les concentrations de NfL varient d'un trouble neurodégénératif à un autre. »

Comme signalé lors de l'AAIC 2019, Hye et ses collègues du KCL, de l'Université de Lund et de l'Université de Göteborg ont mené une étude internationale multicentrique visant à comparer les niveaux de NfL dans le sang pour plusieurs maladies neurodégénératives/neurologiques. Dans cette étude, le groupe original (n=1,465 ; BioFINDER de l'Université de Lund) et une deuxième cohorte indépendante (n=852 ; KCL), regroupaient des personnes atteintes d'un trouble cognitif léger (MCI), de la maladie d'Alzheimer, de démence fronto-temporale (FTD), de démence à corps de Lewy (DLB), de la maladie de Parkinson (PD), de tauopathies primaires et des témoins âgés sains. En outre, ont été incluses plusieurs autres maladies comme la démence vasculaire, le syndrome de Down (DS), la sclérose latérale amyotrophique (ALS), la sclérose en plaques (MS) et la dépression clinique.

Les chercheurs ont constaté que le taux de NfL augmentait sensiblement pour huit maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer, la FTD, la DLB, le syndrome cortico-basale (CBS), l'ALS et le syndrome de Down avec démence (DS-D), par rapport au groupe témoin. Des résultats similaires ont été observés pour les deux groupes d'étude. Les chercheurs ont ensuite créé une limite de concentration de NfL (dans le groupe d'étude BioFINDER) pour tenter de distinguer ce qui était considéré comme normal et anormal ; ce qui a ensuite fait l'objet d'un test dans la cohorte KCL.

Les scientifiques ont constaté que seuls 2 % des témoins sains présentaient des niveaux anormaux de NfL, qui renforçaient le choix de la limite. La limite a permis d'identifier ces groupes comme ceux dans l'étude qui présentaient les plus fortes concentrations de NfL : ALS (82 %), DS-D (100 %), CBS (53-67 %) et FTD (40-63 %). Dans les deux groupes d'étude, seuls entre 16-20 % des personnes atteintes d'Alzheimer ont dépassé le seuil de NfL anormal. Les chercheurs précisent qu'ils ont répliqué ce constat pour Alzheimer dans les données de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative.

« Pour la première fois, nous avons montré que la NfL permettait à elle seule d'établir une distinction entre plusieurs maladies neurodégénératives en comparaison avec des témoins sains », explique Hye. « Ces résultats sont prometteurs pour que la NfL soit utilisée comme outil de diagnostic et dans des essais cliniques. »

« Bien que, comme nous l'avons vu dans d'autres études, la NfL ne soit pas propre à une maladie quelle qu'elle soit, une fois validée elle pourrait être précieuse comme test relativement peu coûteux et rapide de l'accumulation de neurodégénérescence dans le cerveau », ajoute Hye.

À propos de la Conférence internationale de l'Alzheimer's Association (AAIC)
La Conférence internationale de l'Alzheimer's Association (AAIC) constitue le plus grand rassemblement mondial de chercheurs venus de tous les points du globe pour se focaliser sur l'Alzheimer et autres démences. Dans le cadre du programme de recherches de l'Alzheimer's Association, l'AAIC sert de catalyseur à la génération de nouvelles connaissances sur la démence et à l'encouragement d'une communauté fondamentale et collégiale de recherche.
Page d'accueil de l'AAIC 2019 : www.alz.org/aaic/

Salle de presse de l'AAIC 2019 : www.alz.org/aaic/pressroom.asp

À propos de l'Alzheimer's Association
L'Alzheimer's Association est la plus importante organisation de volontaires de la santé pour les soins, l'assistance et la recherche dans le domaine de l'Alzheimer. Notre mission est d'éliminer la maladie d'Alzheimer grâce aux progrès de la recherche, d'assurer et d'améliorer les soins et l'assistance auprès des personnes affectées, et de réduire les risques de démence par la promotion de la santé du cerveau. Notre vision est celle d'un monde sans Alzheimer. Visitez alz.org ou appelez le 800.272.3900.

• Akinori Nakamura, MD, PhD, et al. What Kind of Information Does the Plasma Amyloid-β Biomarker Tell Us? (financement : Japan Agency for Medical Research and Development)
• Filippo Baldacci, MD, et al. Potential Diagnostic Value of Red Blood Cells α-Synuclein Heteroaggregates in Alzheimer's Disease. (financement : PRA Health Sciences, Inc.)
• Abdul Hye, PhD, et al. Plasma Neurofilament Light a Pan-Neurodegenerative Marker. (financement : National Institute for Health Research (NIHR) ; Conseil européen de la recherche ; Swedish Research Council ; Knut and Alice Wallenberg Foundation ; Marianne and Marcus Wallenberg Foundation ; Swedish Alzheimer Foundation ; Swedish Brain Foundation ; Parkinson Foundation of Sweden ; Skåne University Hospital Foundation ; Gouvernement fédéral de Suède.)

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