Nuevos datos preclínicos muestran que la combinación de lenvatinib con everolimus produce mayor actividad antitumoral que cualquiera de esos fármacos en monoterapia en el cáncer de riñón

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HATFIELD, Inglaterra, April 19, 2016 /PRNewswire/ --

SOLO PARA MEDIOS DE LA UE: NO PARA LOS MEDIOS SUIZOS/AUSTRÍACOS 

Los datos de la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer apoyan los efectos significativos de la combinación y los posibles mecanismos de acción de lenvatinib más everolimus 

Un estudio preclínico en modelos de células endoteliales humanas de lenvatinib combinado con everolimus^[1] demuestra mayor inhibición de la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y por el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF), en comparación con cualquiera de los dos fármacos en monoterapia. La combinación también mostró una inhibición sinérgica frente a la angiogénesis impulsada por FGFb, lo que la diferencia de otros inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) del VEGFR2. Estos datos se notifican en uno de los resúmenes de lenvatinib presentados esta semana en la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR) de 2016, celebrada en Nueva Orleáns, EE. UU.

"Lenvatinib y everolimus parecen crear una sinergia para producir efectos combibados significativos que incluyen actividades antiangiogénicas sinérgicas y actividades antiproliferativa aditivas contra las células endoteliales de la vena umbilical humana (CEVUH). Este efecto se debe a que estos fármacos juntos presentan una inhibición única simultánea del VEGFR-TK/FGFR-TK y el vía diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR). En modelos preclínicos, este estudio examinó la inhibición de impulsores moleculares del cáncer asociados con el desarrollo de los nuevos vasos sanguíneos, necesarios para que crezcan los tumores, y de impulsores del crecimiento rápido de las células cancerosas. El estudio reveló una posible base meanicista de la combinación de estos dos fármacos, lo que podría explicar el mayor beneficio clínico observado", comentó el Dr. Takashi Owa, Director Médico del Grupo de Creación de Productos Oncológicos de Eisai Co. Ltd.

Lenvatinib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) (papilar, folicular, células de Hürthle) progresivo, refractario al yodo radioactivo (RYR) y metastásico o localmente avanzado.^[2] Lenvatinib es un fármaco oral inhibidor de múltiples receptores de la tirosina cinasa (ITC) que inhibe selectivamente las actividades cinasas de todos los receptores del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR), además de otros ITC relacionados con las rutas proangiogénicas y oncogénicas, incluidos los receptores del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR1, 2, 3 y 4); el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα); KIT; y el proto-oncogén reorganizado durante la transfección (RET).

En un estudio reciente en fase II, se observó que lenvatinib en combinación con everolimus prolonga significativamente la supervivencia sin progresión de la enfermedad en casos de carcinoma de células renales (CCR) no extirpable y avanzado, en comparación con el tratamiento con solo uno de estos fármacos.  

El mayor efecto de la combinación de lenvatinib y everolimus se confirma en un segundo estudio presentado en la AACR^[3] en modelos de xenoinjertos de células humanas de carcinoma de células renales (un injerto de tejido o células de una especie a otra especie distinta). Los resultados indican que lenvatinib en combinación con everolimus produce efectos antitumorales significativos a través de la potente actividad antiangiogénica de lenvatinib y la actividad antitumoral directa de everolimus. El análisis de la expresión genética también apoya el modo de acción en este modelo (o sea, lenvatinib activa los genes relacionados con la hipoxia y everolimus reprime los genes relacionados con la proliferación.

"En Eisai estamos comprometidos con la excelencia en el trabajo científico, y estos datos preclínicos demuestran nuestra incansable búsqueda de moléculas que puedan utilizarse en la práctica clínica para ayudar a pacientes que viven con enfermedades limitantes para la vida, como el cáncer renal. Aunque estamos solo en los inicios, estos datos nos dan ánimo, ya que apoyan nuestra solicitud de autorización de comercialización para poder ofrecer a los pacientes con cáncer renal esta efectiva combinación", comentó Gary Hendler, Presidente y Director Comercial de la Unidad de Negocio Global de Oncología y Presidente y Consejero delegado de Eisai EMEA.

En enero de 2016, Eisai presentó una nueva solicitud de autorización de comercialización a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el uso de lenvatinib combinado con everolimus en el carcinoma de células renales avanzado, en personas que recibieron un tratamiento previo dirigido al VEGF. Ya se presentó una solicitud similar a la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA) de los EE.UU. En octubre de 2015, la EMA concedió a lenvatinib una evaluación acelerada para el CCR avanzado en Europa.

Estas solicitudes se basaron en los resultados de un ensayo en fase II de lenvatinib que demostró que, cuando se combina con everolimus, prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión en personas con carcinoma de células renales metastásico (CCRm), en comparación con everolimus en monoterapia. Las personas tratadas con la combinación presentan una mediana de supervivencia libre de progresión de 14,6 meses, en comparación con los 5,5 meses de aquellas que reciben solo everolimus (IR 0,40; IC 95%: 0,24-0,68; p<0,001). Estos datos se presentaron en la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en junio de 2015 y han sido publicados recientemente en la revista The Lancet Oncology.^[4]

Eisai se dedica a descubrir, desarrollar y producir tratamientos oncológicos innovadores que puedan marcar la diferencia y mejorar la vida de los pacientes y sus familias. Esta pasión por las personas forma parte de la misión human health care (hhc), el cuidado de la salud humana, que se esfuerza por conocer mejor las necesidades de los pacientes y sus familias para aumentar los beneficios que ofrece la atención sanitaria.

Información para redactores  

Lenvatinib  

Lenvatinib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) (papilar, folicular, células de Hürthle) en progresión, metastásico o localmente avanzado y resistente al yodo radioactivo (RYR).^[2]

Lenvatinib ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de tiroides refractario en los Estados Unidos, Suiza, Europa, Corea del Sur y Japón y ha sido presentado para su aprobación por parte de las autoridades reguladoras en Canadá, Singapur, Rusia, Australia y Brasil. Lenvatinibobtuvo la designación de fármaco huérfano (ODD) en Japón para el cáncer de tiroides, en los EE.UU. para el tratamiento del cáncer de tiroides folicular, medular, anaplásico y metastásico o papilar localmente avanzado y en Europa para el cáncer de tiroides folicular y papilar.^[2]

Sobre el novedoso modo de unión de lenvatinib (Tipo V)^[5],[6] 

Los inhibidores de las cinasas se clasifican en diferentes tipos (del Tipo I al Tipo V) dependiendo del sitio de unión y de la conformación espacial que adopta la cinasa diana cuando está unida a ellos. La mayor parte de los inhibidores de tirosina cinasa aprobados son de Tipo I o II; sin embargo, en el análisis estructural por cristalografía de rayos X se ha observado que lenvatinib cuenta con un nuevo modo de unión para la inhibición de la cinasa, el Tipo V, que se distingue del utilizado por los compuestos existentes. Además, el análisis cinético ha confirmado que lenvatinib logra una inhibición rápida y potente de la actividad cinasa, lo cual podría ser debido a su novedoso modo de unión^[7],[8]

Sobre everolimus 

Everolimus está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado, en los que la enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).

Everolimus es un tratamiento recomendado por las directrices de la National Comprehensive Cancer Network como tratamiento de segunda línea para el carcinoma de células renales no extirpable avanzado o metastásico.

Es un tipo de tratamiento denominado inhibidor de la transducción de señales. Los inhibidores de la transducción de señales interrumpen algunas de las señales en el interior de las células que hacen que estas crezcan y se dividan. Everolimus impide que una proteína concreta, denominada mTOR, funcione correctamente. mTOR controla otras proteínas que activan el crecimiento de células cancerosas. Por lo tanto, everolimus ayuda a interrumpir el crecimiento del cáncer o puede ralentizarlo.^[7]

Sobre el carcinoma de células renales avanzado 

El carcinoma de células renales se origina en el revestimiento de los túbulos contorneados proximales, los túbulos del riñón que filtran la sangre y eliminan los productos de desecho. Los únicos tumores de riñón que no se incluyen en la definición de CCR son los de la pelvis renal y los uréteres.^[8]

El tratamiento estándar para el carcinoma de células renales metastásico o avanzado es un tratamiento con fármacos dirigidos a moléculas, diseñado para interferir con las moléculas específicas imprescindibles para el crecimiento y la progresión tumoral. A pesar de esto, continúa siendo una enfermedad para la que los pacientes disponen de muy pocas opciones de tratamiento.[10]

Sobre Eisai Co., Ltd. 

Eisai Co., Ltd. es una compañía farmacéutica líder mundial basada en la investigación y el desarrollo que tiene su sede en Japón. Define su misión corporativa como "pensar ante todo en los pacientes y en sus familias y mejorar los beneficios que proporciona la asistencia sanitaria", que llamamos la filosofía del cuidado de la salud humana (human health care, hhc). Los más de 10.000 empleados que integran nuestra red global de instalaciones de I+D, centros de fabricación y filiales de comercialización trabajan por materializar nuestra filosofía hhc a través de productos innovadores en diferentes áreas terapéuticas que presentan grandes necesidades médicas no cubiertas, incluidas la oncología y la neurología.

Como compañía farmacéutica global, nuestra misión se hace extensiva a pacientes de todo el mundo, mediante nuestra inversión y participación en iniciativas basadas en la colaboración que buscan mejorar el acceso a los medicamentos en los países en desarrollo y emergentes.

Si desea más información sobre Eisai Co., Ltd., visite nuestro sitio web http://www.eisai.com.

Sobre los estudios presentados en la AACR 

Mitsuhashi et al - resumen n.º 3262  

• Se analizaron los efectos de lenvatinib, everolimus y su combinación en la señalización intracelular activada por VEGF o FGFb, en células endoteliales de vena de cordón umbilical humano (HUVEC), mediante la técnica de western blot. Los efectos de la combinación de lenvatinib y everolimus en la proliferación inducida por VEGF y FGFb o en la formación de tubos de HUVEC se examinaron con índices de combinación (IC).
• Las actividades antitumorales se analizaron en los modelos KP-1/VEGF o KP-1/FGF, donde la angiogénesis tumoral y el crecimiento tumoral inducidos por VEGF o FGF aumentaron en ratones lampiños debido a sobreexpresión de VEGF o FGF en células KP-1 de cáncer de páncreas humano.
• Lenvatinib inhibió la fosforilación impulsada por VEGF o FGFb de Erk1/2 (Thr202/Tyr204), S6K (Thr389) y S6K (Thr421/Ser424) y S6 (Ser235/Ser236), lo que indica inhibición de ambas vías, MAPK y mTOR-S6K-S6.
• Everolimus inhibió la fosforilación de S6K (Thr389), S6K (Thr421/Ser424) y S6 (Ser235/Ser236), pero no de Erk1/2.
• La combinación mostró mayor inhibición para la fosforilación de S6K (Thr421/Ser424) y S6 (Ser235/Ser236) que cada fármaco en monoterapia.
• La actividad inhibidora de la combinación en varias proporciones molares resultó mayoritariamente agregada para la fosforilación impulsada por VEGF (IC: 0,799-1,167) y mayoritariamente sinérgica para la formación de tubos impulsada por FGFb (IC: 0,469-0,741). En los modelos de xenoinjerto KP-1/VEGF o KP-1/FGF, lenvatinib, everolimus y la combinación (vía oral, cada día x 14) inhibieron significativamente el crecimiento tumoral en comparación con el vehículo.
• Además, la combinación de lenvatinib (7,5 mg/kg) y everolimus (15 mg/kg) mostró una actividad antitumoral significativamente mayor que una dosis más elevada de lenvatinib (10 mg/kg) o everolimus (30 mg/kg) en monoterapia.
• La inhibición vertical de las vías de señalización angiogénicas con lenvatinib (RTC) y everolimus (mTOR) pueden contribuir a aumentar la actividad antiangiogénica por actuar por partida doble en la vía mTOR-S6K-S6.

Adachi Y et al - resumen n.º 3264 

• La actividad antitumoral en dos modelos de xenoinjerto de CCR humano (A-498 y Caki-1) se examinó para el tratamiento oral con lenvatinib (10 mg/kg), everolimus (30 mg/kg) y la combinación de lenvatinib y everolimus durante 1 o 2 semanas. Los efectos antiangiogénicos y de antiproliferación tumoral se evaluaron con inmunohistoquímica con anticuerpo anti-Ki67 y anticuerpo anti-CD31, respectivamente. La inducción de apoptosis se detectó mediante la técnica TUNEL (marcado del extremo libre por dUTP mediado por desoxinucleotidil transferasa terminal), un método para detectar fragmentación del ADN por marcado del extremo terminal de ácidos nucleicos. También se realizó el perfil de expresión genética de muestras tumorales por análisis con microarray.
• La actividad antitumoral de la combinación de lenvatinib y everolimus fue superior a la de cualquiera de los fármacos administrados en monoterapia en los modelos de xenoinjerto A-498 y Caki-1. La combinación causó remisión tumoral y no produjo una pérdida de peso destacable. El análisis IHQ reveló una reducción de la densidad de microvasos en los grupos tratados con lenvatinib y con la combinación, así como una reducción en la proporción de células proliferativas en los grupos tratados con everolimus y con la combinación, en modelo A-498. En el ensayo TUNEL, se observó una inducción significativa de apoptosis solo en el grupo tratado con la combinación. El análisis del perfil de expresión de genes en tumores con xenoinjerto A-498 también apoyó estos resultados: lenvatinib en monoterapia activa los genes relacionados con hipoxia y everolimus reprime los genes relacionados con proliferación. La combinación de estos 2 fármacos indujo mezclas de los cambios en la expresión de genes inducidos por cada tratamiento individual.

Bibliografía  

1. Mitsuhashi K, et al. Effects of lenvatinib mesilate in combination with everolimus on VEGF and FGF-driven angiogenesis and tumor growth. AACR 2016; #3263

2. SPC Lenvima. Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 . Accessed: March 2016

3. Adachi Y, et al. Lenvatinib in Combination with Everolimus Demonstrated Enhanced Antiangiogenesis and Antitumor Activity in Human RCC Xenograft Models. AACR 2016; #3264

4. Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82. Available at http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract . Last accessed: March 2016

5. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

6. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1-6

7. Cancer Research UK. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment/cancer-drugs/everolimus . Accessed: March 2016

8. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidney-treatment-pdq . Accessed: March 2016