Estudio COLUMBUS: Nuevos datos sobre el melanoma BRAF mutado
CASTRES, Francia, November 9, 2016 /PRNewswire/ --
- Estudio de fase 3 COLUMBUS: Los datos sobre el melanoma BRAF mutado que se presentan en el congreso anual de la Society for Melanoma Research
- La combinación de Binimetinib y encorafenib alcanza su objetivo principal con una ventaja estadísticamente significativa en supervivencia libre de progresión, con una mediana de 14,9 meses frente a 7,3 meses para la monoterapia con vemurafenib -
- Datos adicionales de Supervivencia Libre de Progresión (SLP), Tasa de Respuestas Globales (TRG)y de durabilidad apoyan el resultado del objetivo principal-
- Se detallan los datos de seguridad y de exposición al fármaco presentados en el congreso; la combinación de binimetinib y encorafenib demuestra un perfil de tolerabilidad favorable -
Pierre Fabre ha anunciado los primeros resultados del estudio pivotal de fase 3 COLUMBUS sobre el tratamiento con binimetinib y encorafenib (bini/enco) en pacientes con melanoma con BRAF mutado, en el congreso anual de la Society for Melanoma Research. El estudio cumplió su objetivo principal, con la combinación de bini/enco mejorando significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con vemurafenib en monoterapia, un inhibidor de BRAF. La combinación de bini/enco fue generalmente bien tolerada y los efectos secundarios negativos reportados fueron consistentes con los resultados de ensayos clínicos publicados previamente de la combinación bini/enco en melanoma de BRAF mutado.
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"Los resultados del estudio COLUMBUS presentados hoy, incluyendo la supervivencia libre de progresión estimada, la tasa de respuesta objetiva, la intensidad de dosis y la tolerabilidad de la combinación, son muy consistentes, y apoyan a binimetinib y encorafenib como una opción de tratamiento atractiva para pacientes diagnosticados de un melanoma con BRAF mutado", dijo Keith T. Flaherty, M.D., director del Termeer Center for Targeted Therapy, Massachusetts General Hospital y profesor de Medicina, Harvard Medical School.
En el análisis de la del objetivo principal, la mediana de SLP (mSLP) para los pacientes tratados con la combinación de bini/enco fue de 14,9 meses frente a 7,3 meses para los pacientes tratados con vemurafenib; la tasa de riesgo (HR) 0,54, (95% CI 0,41-0,71, p<0,001). Como parte del diseño del estudio, el análisis primario se basó en la revisión de las pruebas de imagen radiológicas por parte de un panel de revisión independiente, ciego y centralizado (BICR), a su vez también se analizaron los resultados de la revisión local en el centro de investigación. La tabla que figura a continuación subraya los resultados de mSLP de la combinación de bini/enco frente a vemurafenib determinados por ambas evaluaciones.
mSLP BICR Revisión local de mSLP
Bini/Enco Vemurafenib Bini/Enco Vemurafenib
Bini/Enco vs. 14,9 meses 7,3 meses 14,8 meses 7,3 meses
Vemurafenib HR (95% CI):0.54 (0,41-0,71); HR (95% CI): 0,49 (0,37-0,64);
P<0,001 P<0,001
La combinación de bini/enco también demostró una mejora en la tasa de respuesta general confirmada (TRG; respuesta completa más respuesta parcial), así como una mediana de duración de la respuesta favorable, una alta mediana de intensidad de dosis y una respuesta consistente en pacientes que habían recibido tratamiento con inmunoterapia previo, además de una mejora en las evaluaciones de la calidad de vida.
TRG confirmada por BICR TRG confirmada por revisión local
Bini/Enco 63% (IC95%: 56-70%) 75% (IC95%: 68-81%)
Vemurafenib 40% (IC95%: 33-48%) 49% (IC95%: 42-57%)
La mediana de duración de la exposición fue de aproximadamente 51 semanas para los pacientes que recibieron bini/enco, frente a 31 semanas y 27 semanas para los brazos de monoterapia de encorafenib y vemurafenib, respectivamente.
- La mediana de intensidad de dosis para pacientes tratados con bini/enco fue del 100% (encorafenib) y 99,6% (binimetinib).
- El 5% de pacientes tratados con la combinación de bini/enco habían recibido tratamiento previo con inhibidores check-point, incluyendo tratamientos como ipilimumab, anti-PD-1 y/o anti-PD-L1, y la actividad clínica observada para estos pacientes fue consistente con la de los pacientes tratados con bini/enco que no habían recibido inmunoterapia anteriormente.
- Las evaluaciones de calidad de vida (QoL) (EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30 y Functional Assessment of Cancer Therapy Melanoma Scale Score) fueron consistentes entre dos escalas y mostraron una ventaja en cuanto a mantenimiento de la calidad de vida de los pacientes que recibieron bini/enco en comparación con los pacientes tratados con monoterapia, ya fuese encorafenib o vemurafenib.
La combinación de bini/enco fue generalmente bien tolerada y los efectos secundarios reportados fueron consistentes con los resultados de estudios clínicos de la combinación bini/enco anteriores en pacientes con melanona de BRAF mutado.
- Entre los efectos secundarios de grado 3/4 que se produjeron en más del 5 % de pacientes que recibieron bini/enco se incluyeron el incremento de la gamma-glutamiltransferasa (GGT), el aumento en sangre de la creatinina fosfoquinasa (CPK) y la hipertensión.
- La incidencia de efectos secundarios de interés especial (toxicidades comúnmente asociadas con los tratamientos inhibidores de MEK+BRAF comercializados), en pacientes que recibieron bini/enco fué (% de pacientes): sarpullido (23%), pirexia (18%), desprendimiento del pigmento epitelial retiniano (13%) y fotosensibilidad (5%).
Frédéric Duchesne, consejero delegado de la División Farmacéutica de Pierre Fabre, destacó: "Estamos muy contentos con los prometedores resultados y esperamos con ansia la posibilidad de que, de aprobarse, la combinación de encorafenib y binimetinib ofreciese una nueva opción de tratamiento para los pacientes que padecen esta devastadora enfermedad".
Acerca del estudio de fase 3 COLUMBUS
El ensayo COLUMBUS, (NCT01909453), es un estudio de fase 3 abierto, aleatorizado, internacional y de dos partes, que evalúa la eficacia y seguridad de la combinación de binimetinib y encorafenib respecto vemurafenib y encorafenib en monoterapia en 921 pacientes con melanoma localmente avanzado no resecable o metastásico con la mutación de BRAF V600. Se permitía el tratamiento previo con inmunoterapia. Más de 200 centros en Norteamérica, Europa, Sudamérica, África, Asia y Australia participaron en el estudio. Los pacientes fueron incluidos aleatoriamente en dos partes:
- En la parte 1, 577 fueron incluidos aleatoriamente 1:1:1 a recibir 45 mg de binimetinib más 450 mg de encorafenib, 300 mg de encorafenib solo, o 960 mg de vemurafenib solo. El objetivo principal del estudio COLUMBUS era la comparación de la SLP del brazo de bini/enco con la del brazo de vemurafenib, mediante la evaluación del tumor por criterios RECIST versión 1.1 por parte de un panel de revisión independiente, centralizado y ciego (BICR). Como objetivos secundarios se incluyó una comparación del brazo de bini/enco con la SLP del brazo de encorafenib en monoterapia y la comparación de la supervivencia global (SG) del brazo de bini/enco con el brazo de vemurafenib en monoterapia.
- En la parte 2, 344 pacientes fueron incluidos aleatoriamente 3:1 a recibir 45 mg de binimetinib y 300 mg de encorafenib o 300 mg de encorafenib solo. La parte 2 fué diseñada para ofrecer datos adicionales que ayuden a evaluar la contribución de binimetinib a la combinación de bini/enco. Aunque el análisis estadístico oficial de la parte 2 está planificado para ser realizado solo si tanto la comparación de la SLP entre bini/enco y vemurafenib como la comparación entre bini/enco y encorafenib solo alcanzan la significación estadística en el análisis de la parte 1. Por tanto, se esperan los datos de la parte 2 para mediados de 2017, y se proporcionarán a las autoridades sanitarias globales como parte de las presentaciones regulatorias previstas en 2017.
Binimetinib y encorafenib son fármacos en fase de investigación y no están aprobados actualmente en ningún país.
Acerca de binimetinib y encorafenib
MEK y BRAF son quinasas de proteínas clave en la ruta de señalización MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). La investigación ha demostrado que esta ruta regula varias actividades celulares clave, como la proliferación, la diferenciación, la supervivencia y la angiogénesis. La actividad inadecuada de las proteínas de esta ruta ha demostrado estar presente en muchos cánceres, como el melanoma, colorectal y el cáncer de tiroides. Binimetinib es un molécula pequeña inhibidora de MEK de la fase final e encorafenib es una molécula pequeña inhibidora de BRAF de la fase final, ambos en sus enzimas diana de esta ruta.
Binimetinib y encorafenib se están estudiando en ensayos clínicos en pacientes con cáncer avanzado, incluyendo el estudio de fase 3 BEACON CRC recientemente iniciado que estudiará encorafenib en combinación con cetuximab con o sin binimetinib en pacientes con cáncer colorectal BRAF V600E mutado. En septiembre de 2016, la FDA aceptó la solicitud de nuevo fármaco (NDA) de Array BioPharma para la indicación de binimetinib en melanoma con NRAS mutado con una fecha objetivo de acción bajo la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) del 30 de junio de 2017. Además, la solicitud de autorización de comercialización de binimetinib (MAA) presentada por Pierre Fabre fué validada y actualmente está en evaluación por parte del Comité de Productos Medicinales para Uso en Humanos (CHMP). Este archivo también se presentó a SwissMedic el 31 de octubre de 2016.
Array BioPharma mantiene los derechos exclusivos para binimetinib y encorafenib en Estados Unidos, Japón, Canadá, Corea e Israel. Pierre Fabre tendrá derechos exclusivos para comercializar ambos productos en otros países, incluidos en Europa, Asia y Latinoamérica.
Para más información sobre Array, visite http://www.arraybiopharma.com/.
Para encontrar más información sobre Pierre Fabre, visite http://www.pierre-fabre.com
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