I risultati dello studio di Fase 3 COLUMBUS nel melanoma BRAF mutato presentati al congresso annuale della Society for Melanoma Research
CASTRES, Francia, November 9, 2016 /PRNewswire/ --
- Binimetinib più encorafenib raggiunge l'endpoint primario con un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) con 14,9 mesi rispetto ai 7,3 mesi della monoterapia con vemurafenib
- i dati ulteriori al PFS, ORR e durata della risposta sostengono i risultati dell'endpoint primario.
- Sono stati presentati dati dettagliati sulla sicurezza e sull'esposizione al farmaco; l'associazione binimetinib più encorafenib dimostra un buon profilo di tollerabilità -
Castres, Francia, 9 novembre 2016 - Oggi, in occasione del congresso annuale della Society for Melanoma Research, Pierre Fabre ha reso noti i primi risultati dello studio pivotale di Fase 3 COLUMBUS sulla terapia a base di binimetinib più encorafenib (bini/enco) in pazienti affetti da melanoma BRAF mutato. Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario, la combinazione bini/enco ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo vemurafenib, un inibitore BRAF. L'associazione bini/enco è stata generalmente ben tollerata e gli eventi avversi (EA) segnalati sono stati complessivamente coerenti con i risultati degli studi clinici precedentemente pubblicati sull'associazionebini/enco in pazienti affetti da melanoma BRAF mutato.
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"I risultati dello studio COLUMBUS presentati oggi, compresi la sopravvivenza libera da progressione stimata, il tasso di risposta obiettiva, l'intensità della dose e la tollerabilità dell'associazione, evidenziano un filo conduttore chiaro e coerente tra i molteplici endpoint, sottolineando che la terapia a base di binimetinib più encorafenib promette di essere una potenziale e interessate opzione terapeutica per i pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di melanoma BRAF mutato", ha affermato il Dott. Keith T. Flaherty, Direttore del Termeer Center for Targeted Therapy, presso il Massachusetts General Hospital e Professore di medicina presso la Harvard Medical School.
Nell'analisi dell'endpoint primario, la sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) per i pazienti trattati con l'associazione bini/enco è stata di 14,9 mesi rispetto a 7,3 mesi per i pazienti trattati con vemurafenib; il rapporto di rischio (HR) è stato dello 0,54 (IC al 95% 0,41-0,71; p<0,001). Nel disegno dello studio, l'analisi primaria si è basata su una revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) delle TAC o altre indagini strumentali dei pazienti, oltre a un'analisi dei risultati con revisione locale presso i centri di ricerca. La tabella di seguito illustra i risultati in termini di mPFS, come stabilito da entrambe le valutazioni, per l'associazione bini/enco rispetto a vemurafenib.
mPFS BICR mPFS Revisione locale
Bini/Enco vs. Bini/Enco Vemurafenib Bini/Enco Vemurafenib
Vemurafenib 14,9 mesi 7,3 mesi 14,8 mesi 7,3 mesi
HR (IC al 95%): 0,54 (0,41-0,71); HR (IC al 95%): 0,49 (0,37-0,64);
P<0,001 P<0,001
< L'associazione bini/enco ha inoltre dimostrato un miglioramento nel tasso di risposta globale confermato (ORR; risposta completa più risposta parziale), così come una favorevole durata mediana della risposta, un' elevata intensità mediana della dose e una risposta coerente nei pazienti sottoposti a precedente immunoterapia e un miglioramento della qualità di vita.
ORR confermato, BICR ORR confermato, revisione locale
Bini/Enco 63% (IC al 95%: 56-70%) 75% (IC al 95%: 68-81%)
Vemurafenib 40% (IC al 95%: 33-48%) 49% (IC al 95%: 42-57%)
- La durata mediana dell'esposizione è stata di circa 51 settimane per i pazienti trattati con bini/enco rispetto a 31 settimane e 27 settimane per quelli trattati rispettivamente con la monoterapia a base di encorafenib e vemurafenib.
- L'intensità mediana della dose per i pazienti trattati con bini/enco è stata del 100% (encorafenib) e del 99,6% (binimetinib).
- Il 5% dei pazienti bini/enco era stato sottoposto a precedente terapia con inibitori del check-point immunitario, incluse le terapie a base di ipilimumab, anti-PD-1 e/o anti-PD-L1, e l'attività clinica osservata per tali pazienti è stata coerente con quella dei pazienti bini/enco non precedentemente sottoposti a immunoterapia.
- Le valutazioni sulla Qualità di vita (QoL) (EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30 e Functional Assessment of Cancer Therapy Melanoma Scale Score) erano coerenti tra le due scale e hanno mostrato un vantaggio in termini di mantenimento della qualità di vita per i pazienti trattati con bini/enco rispetto ai pazienti trattati con la monoterapia a base di encorafenib o vemurafenib.
l'associazione bini/enco è stata generalmente ben tollerata e gli eventi avversi segnalati erano complessivamente coerenti con i risultati dei precedenti studi clinici sull'associazione bini/enco nei pazienti affetti da melanoma BRAF mutato.
- Gli eventi avversi di grado 3/4, che si sono verificati in oltre il 5% dei pazienti che ricevevano bini/enco, comprendevano aumento delle gamma-glutamil transferasi (GGT), livelli elevati di creatinchinasi (CK) nel sangue e ipertensione.
- L'incidenza degli eventi avversi di particolare interesse (tossicità comunemente associata ai trattamenti disponibili sul mercato a base di inibitori di MEK + BRAF) per i pazienti trattati con bini/enco (% di pazienti) includevano: eruzione cutanea (23%), febbre (18%), distacco dell'epitelio pigmentato retinico (13%) e fotosensibilità (5%).
Frédéric Duchesne, Chief Executive Officer della Divisione farmaceutica di Pierre Fabre, ha commentato: "Siamo molto lieti di questi promettenti risultati e speriamo nella possibilità che, in caso di approvazione, l'associazione di encorafenib e binimetinib possa offrire una nuova opzione terapeutica ai pazienti affetti da questa patologia devastante".
Informazioni sullo Studio di Fase 3 COLUMBUS
Lo studio COLUMBUS, (NCT01909453), è uno studio di Fase 3 in due parti, internazionale, randomizzato, in aperto, che valuta l'efficacia e la sicurezza dell'associazione di binimetinib più encorafenib rispetto alla monoterapia a base di vemurafenib ed encorafenib in 921 pazienti affetti da melanoma localmente avanzato, non operabile o metastatico con mutazione BRAF V600. Erano ammessi pazienti precedentemente sottoposti a immunoterapia. Hanno partecipato allo studio oltre 200 centri tra Nord America, Europa, Sud America, Africa, Asia e Australia. I pazienti sono stati randomizzati in due parti:
- Nella parte 1, 577 pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 per la somministrazione di bini/enco con 45 mg di binimetinib più 450 mg di encorafenib, di 300 mg di encorafenib da solo o di 960 mg di vemurafenib da solo. L'endpoint primario dello studio COLUMBUS è stato un confronto in termini di PFS tra bini/enco e vemurafenib. La PFS viene stabilita in base alla valutazione del tumore (criteri RECIST versione 1.1) sulla base di una revisione centrale indipendente in cieco. Gli endpoint secondari includono un confronto tra la PFS della monoterapia a base di encorafenib con quella dell'associazione bini/enco e un confronto tra la sopravvivenza globale (OS) di bini/enco con quella del solo vemurafenib.
- Nella parte 2, 344 pazienti sono stati randomizzati 3:1 per la somministrazione di 45 mg di binimetinib più 300 mg di encorafenib, o di 300 mg di encorafenib da solo. La parte 2 è stata progettata per fornire ulteriori dati per la valutazione del contributo apportato da binimetinib alla combinazione bini/enco. Nonostante l'analisi statistica formale della parte 2 sia prevista solo qualora il confronto della PFS tra bini/enco e vemurafenib e tra bini/enco ed encorafenib sia in entrambi i casi statisticamente significativo nella parte 1, i dati della parte 2 sono attesi per la metà del 2017 e verranno forniti alle autorità sanitarie nell'ambito delle richieste regolatorie programmate nel 2017.
Binimetinib ed encorafenib sono farmaci in sperimentazione non ancora approvati in nessun Paese.
Informazioni su Binimetinib ed Encorafenib
MEK e BRAF sono protein-chinasi chiave nel percorso di segnalazione MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Le ricerche hanno mostrato che questo percorso regola numerose attività cellulari chiave tra cui proliferazione, differenziazione, sopravvivenza e angiogenesi. In molti tumori, come il melanoma, il tumore del colon-retto e della tiroide, è stata rilevata una anomala attivazione delle proteine di questo percorso. Binimetinib è una piccola molecola inibitore MEK in fase avanzata ed encorafenib è una piccola molecola inibitore BRAF in fase avanzata, ed entrambe hanno come target gli enzimi chiave di questo percorso.
Binimetinib ed encorafenib sono attualmente oggetto di studio in sperimentazioni cliniche su pazienti affetti da tumore avanzato, compresa lo studio di Fase 3, recentemente iniziato, BEACON CRC che studierà encorafenib in associazione con cetuximab con o senza binimetinib in pazienti affetti da tumore del colon-retto con mutazione BRAF V600E. Nel settembre del 2016, l'FDA ha accettato la richiesta di autorizzazione di un nuovo farmaco da parte di Array BioPharma per binimetinib nel melanoma NRAS mutato con approvazione stimata per il 30 giugno 2017 secondo il Prescription Drug User Fee Act (PDUFA). Inoltre, la Richiesta di immissione in commercio di binimetinib, presentata da Pierre Fabre, è stata accettata ed è attualmente in corso di valutazione da parte del Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP). Il dossier è stato inoltre presentato a SwissMedic in data 31 ottobre 2016.
Array BioPharma mantiene i diritti esclusivi su binimetinib ed encorafenib negli Stati Uniti, in Giappone, Canada, Corea e Israele. Pierre Fabre avrà i diritti esclusivi sulla commercializzazione di entrambi i prodotti in tutti gli altri Paesi, comprese Europa, Asia e America Latina.
Per ulteriori informazioni su Array, visitare il sito http://www.arraybiopharma.com/.
Per maggiori informazioni su Pierre Fabre, visitare il sito http://www.pierre-fabre.com
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