Os resultados do Estudo de Fase III COLUMBUS sobre Melanoma com Mutação BRAF foram apresentados no Congresso Anual da Sociedade para a Investigação do Melanoma
CASTRES, França, November 9, 2016 /PRNewswire/ --
- A combinação de binimetinib com encorafenib atingiu o endpoint primário com vantagens estatisticamente significativas na mediana da PFS, que foi de 14,9 meses, em comparação com os 7,3 para a monoterapia com vemurafenib -
- Dados adicionais sobre a PFS, ORR e duração da exposição suportam os resultados do endpoint primário -
- Foram apresentados os dados detalhados sobre segurança e exposição ao medicamento; a combinação de binimetinib com encorafenib apresenta um perfil de tolerabilidade favorável -
A Pierre Fabre anunciou hoje os primeiros resultados do ensaio de fase III COLUMBUS, para o tratamento de doentes de melanoma com a mutação BRAF com binimetinib e encorafenib (bini/enco), no Congresso Anual da Sociedade para a Investigação do Melanoma. O estudo chegou ao seu endpoint primário, com a combinação de bini/enco a melhorar significativamente a sobrevivência livre de progressão (PFS) em comparação com o vemurafenib, um inibidor de BRAF. A combinação de bini/enco foi, em geral, bem tolerada e os efeitos adversos (AE) comunicados foram globalmente consistentes com os resultados dos ensaios clínicos publicados anteriormente sobre a combinação bini/enco em doentes de melanoma com mutação BRAF.
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"Os resultados do ensaio COLUMBUS apresentados hoje, incluindo as estimativas de sobrevivência livre de progressão, taxa de resposta objetiva, intensidade da dose e tolerabilidade da combinação, apresentam um quadro robusto e consistente entre múltiplos endpoints, sublinhando o potencial da combinação de binimetinib e encorafenib como uma opção de tratamento atractiva para os doentes diagnosticados com melanoma com mutação BRAF", afirmou Keith T. Flaherty, M.D., Director do Termeer Center for Targeted Therapy, Massachusetts General Hospital e Professor de Medicina, Harvard Medical School.
Na análise do endpoint primário, a mediana da PFS (mPFS) nos doentes tratados com a combinação bini/enco foi de 14,9 meses em comparação com os 7,3 meses nos doentes tratados com vemurafenib; taxa de risco (HR) de 0,54, (95% CI 0,41-0,71, p<0,001). Incluída no desenho do ensaio, a análise principal teve por base uma Monitorização Central Independente e Cega dos Dados (Blinded Independent Central Review, BICR) que avaliou exames de imagem ou fotografias dos doentes, tendo os resultados sido também analisados por avaliação local no centro de investigação. O gráfico abaixo ilustra os resultados da mPFS, tal como determinados nas duas avaliações, para a combinação bini/enco em comparação com vemurafenib.
BICR mPFS Avaliação local mPFS
Bini/Enco Vemurafenib Bini/Enco Vemurafenib
Bini/Enco vs. 14,9 meses 7,3 meses 14,8 meses 7,3 meses
Vemurafenib HR (95% CI):0,54 (0,41-0,71); HR (95% CI): 0,49 (0,37-0,64);
P<0,001 P<0,001
A combinação bini/enco apresentou também uma melhoria na taxa de resposta objetiva (ORR; resposta completa mais resposta parcial), bem como uma duração mediana da resposta favorável, uma mediana elevada para a intensidade de dose, uma resposta consistente em doentes com história de tratamento com imunoterapia e uma melhoria nos índices de qualidade de vida.
ORR confirmada por BICR ORR confirmada por Avaliação local
Bini/Enco 63% (95% CI: 56-70%) 75% (95% CI: 68-81%)
Vemurafenib 40% (95% CI: 33-48%) 49% (95% CI: 42-57%)
- A mediana da duração de exposição foi de aproximadamente 51 semanas para doentes a receber bini/enco em comparação com 31 semanas e 27 semanas para as monoterapias com encorafenib e vemurafenib, respetivamente.
- A mediana da intensidade de dose para doentes tratados com bini/enco foi de 100% (encorafenib) e 99,6% (binimetinib).
- 5% dos doentes de bini/enco receberam tratamento prévio com inibidores de checkpoint, incluindo ipilimumab, anti-PD-1 e/ou terapias anti-PD-L1 e a atividade clínica observada para estes doentes foi consistente com a dos doentes de bini/enco que não tinham recebido imunoterapia prévia.
- Os índices de Qualidade de Vida (QoL) (Questionário sobre a Qualidade de Vida Core 30 do EORTC e Questionário de Aferição Funcional da Terapêutica Oncológica do Melanoma) foram consistentes entre os dois questionários e mostraram uma vantagem em termos de manutenção da qualidade de vida para os doentes a receber bini/enco, em comparação com os doentes tratados com as duas monoterapias, encorafenib e vemurafenib.
A combinação bini/enco foi, em geral, bem tolerada e os efeitos adversos comunicados foram globalmente consistentes com os resultados anteriores da combinação bini/enco em doentes com melanoma com mutação BRAF.
- Os efeitos adversos de grau 3/4 ocorridos em mais de 5% dos doentes que receberam a terapia bini/enco foram um aumento da gamaglutamiltransferase (GGT), aumento de creatinofosfoquinase sanguínea (CK) e hipertensão.
- A incidência de efeitos adversos de especial interesse (toxicidades normalmente associadas a tratamentos inibidores MEK+BRAF disponíveis no mercado) em doentes a receber terapia bini/enco foi (% de doentes): prurido (23%), pirexia (18%), descolamento do epitélio pigmentar da retina (13%) e fotossensibilidade (5%).
Frédéric Duchesne, CEO da Divisão Farmacêutica da Pierre Fabre, comentou que "Estamos muito satisfeitos com estes resultados promissores e esperamos pela possibilidade de que, a ser aprovada, a combinação de encorafenib e binimetinib possa oferecer uma nova opção de tratamento para doentes desta doença devastadora."
Acerca do Estudo COLUMBUS de Fase III
O ensaio COLUMBUS, (NCT01909453), é um estudo de fase III em duas partes, internacional, aleatorizado e aberto, que avalia a eficácia e segurança da combinação do binimetinib com o encorafenib face às monoterapias de vemurafenib e encorafenib, em 921 doentes com melanoma com a mutação BRAF V600, localmente avançado, sem possibilidade de ressecção ou com metástases. Foram aceites doentes com tratamentos prévios com imunoterapia. Participaram no estudo mais de 200 centros na América do Norte, Europa, América do Sul, África, Ásia e Austrália. Os doentes foram aleatorizados em duas partes:
- Na primeira parte, 577 doentes foram aleatorizados em 1:1:1 para receberem a terapia bini/enco de 45 mg de binimetinib com 450 mg de encorafenib, apenas 300 mg de encorafenib ou apenas 960 mg de vemurafenib. O endpoint primário para o estudo COLUMBUS foi determinado por comparação da PFS do bini/enco com a do vemurafenib. A PFS foi determinada com base na avaliação do tumor (critérios RECIST versão 1.1) por um Monitorização Central Independente e Cega dos Dados. Os endpoints secundários foram determinados por comparação da PFS da monoterapia de encorafenib com a da terapia de bini/enco e pela comparação da sobrevivência geral (OS) para bini/enco com a de vemurafenib.
- Na segunda parte, 344 doentes foram aleatorizados em 3:1 para receberem 45 mg de binimetinib com 300 mg de encorafenib ou 300 mg apenas de encorafenib. A segunda parte foi concebida para fornecer dados adicionais que permitam avaliar a contribuição do binimetinib para a combinação bini/enco. Embora a análise estatística formal da segunda parte só esteja planeada para ser efetuada se tanto a comparação da PFS entre bini/enco e vemurafenib como a de bini/enco com encorafenib forem estatisticamente significativas na primeira parte, os dados da segunda parte deverão ficar disponíveis em meados de 2017 e serão fornecidos às autoridades de saúde globais como parte das submissões às autoridades regulamentares em 2017.
O binimetinib e o encorafenib são medicamentos em investigação e ainda não estão aprovados em nenhum país.
Acerca do binimetinib e do encorafenib
A MEK e BRAF são cinases, de proteínas, chave na via de sinalização MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Estudos anteriores demonstraram que esta via regula várias atividades celulares chave, incluindo a proliferação, diferenciação, sobrevivência e angiogénese. Em muitos tipos de cancro, tais como o melanoma e os cancros colorretal e da tiroide, tem-se observado uma ativação deficiente das proteínas desta via. O binimetinib é uma pequena molécula inibidor MEK em fase avançada de investigação e o encorafenib é uma pequena molécula inibidor BRAF em fase avançada de investigação, sendo que ambos atuam sobre enzimas chave nesta via.
O binimetinib e o encorafenib estão a ser estudados em ensaios clínicos em doentes com cancro avançado, incluindo o recentemente iniciado ensaio BEACON CRC de fase III, que estudará o encorafenib em combinação com o cetuximab, com ou sem binimetinib, em doentes com cancro colorretal com mutação BRAF V600E. Em setembro de 2016, a FDA aceitou uma Candidatura a Novo Medicamento (NDA) para o binimetinib no caso do melanoma com mutação NRAS com uma data prevista para decisão de 30 de junho de 2017, ao abrigo da legislação Prescription Drug User Fee Act (PDUFA). Da mesma forma, a Candidatura a Autorização de Marketing (MAA) do binimetinib submetida pela Pierre Fabre foi validada e encontra-se em avaliação pelo Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Este processo foi também submetido à SwissMedic no dia 31 de outubro de 2016.
A Array BioPharma detém os direitos exclusivos do binimetinib e do encorafenib nos Estados Unidos, Japão, Canadá, Coreia do Sul e Israel. A Pierre Fabre terá os direitos exclusivos de comercialização de ambos os produtos nos restantes países, incluindo na Europa, Ásia e América Latina.
Para mais informações sobre a Array, visite http://www.arraybiopharma.com/.
Para mais informações sobre a Pierre Fabre, visite http://www.pierre-fabre.com
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