Lenvatinib (Lenvima®): Augmentation significative la survie sans progression et du taux de réponse globale en association avec l'évérolimus dans le traitement du carcinome a cellules rénales métastatique

HATFIELD, Angleterre, June 1, 2015 /PRNewswire/ --

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Présentation d'importantes données de phase II portant sur l'utilisation expérimentale du lenvatinib dans le traitement du cancer rénal, dans le cadre d'une communication orale au congrès de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) 

Un essai clinique de phase II portant sur le lenvatinib en association avec l'évérolimus chez des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales métastatique met en évidence une amélioration importante de la survie sans progression (SSP) par rapport à chaque traitement en monothérapie. La SSP médiane sous lenvatinib en association avec l'évérolimus était de 14,6 mois, contre 5,5 mois pour l'évérolimus en monothérapie (HR 0.40; 95% CI: 0.24-0.68; p<0.001) et 7,4 mois pour le lenvatinib en monothérapie (HR = 0,61 [IC à 95 % : 0,38-0,98]).

Le taux de réponse objective (TRO) à la fois dans le groupe lenvatinib plus évérolimus et le groupe lenvatinib en monothérapie a présenté une amélioration par rapport au groupe évérolimus en monothérapie (lenvatinib plus évérolimus : 43 % par rapport à l'évérolimus en monothérapie : 6 %, lenvatinib en monothérapie : 27 % par rapport à l'évérolimus en monothérapie : 6 %). Le TRO est défini comme le pourcentage de patients présentant une réduction de la taille de la tumeur d'une valeur prédéfinie pendant une période minimale. Dans l'un des critères d'évaluation secondaires de l'étude de survie globale (SG), une analyse actualisée menée en décembre 2014 a suggéré que le lenvatinib plus l'évérolimus prolongeaient la SG, par rapport à l'évérolimus en monothérapie (HR 0,51 [IC à 95 % = 0,30-0,88]).Pour le lenvatinib utilisé en association avec l'évérolimus, les événements indésirables liés au traitement (EIT) les plus fréquents rapportés dans le groupe lenvatinib plus évérolimus étaient des diarrhées, une diminution de l'appétit et la fatigue. Les EIT les plus fréquents de grade 3 ou plus (selon les critères CTCAE) étaient des diarrhées, de l'hypertension et la fatigue.^[1]

Ces données seront présentées dans le cadre d'une communication orale au 51^econgrès annuel de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), prévue le lundi 1^erjuin à 11h45 (heure française) (résumé n^o4506).

Le carcinome des cellules rénales est le type de cancer du rein le plus fréquent. Le traitement standard du carcinome des cellules rénales métastatique ou avancé est un traitement moléculaire ciblé, destiné à interférer avec les molécules spécifiques indispensables à la croissance et à l'évolution tumorale. Malgré cela, le carcinome des cellules rénales reste une maladie pour laquelle les options thérapeutiques sont très limitées. L'amélioration de la survie sans progression observée est importante, car elle permet de déterminer l'allongement de la période précédant l'évolution tumorale et donc l'amélioration du pronostic global du patient.

L'évérolimus est recommandé par le NCCN (National Comprehensive Cancer Network) en deuxième intention dans le traitement du carcinome des cellules rénales avancé ou métastatique non résécable. Actuellement, aucune association thérapeutique n'a été approuvée pour cette indication dans le monde.

« Pour les personnes atteintes d'un carcinome à cellules rénales, ces données constitueront un avancée encourageante. En particulier, l'amélioration potentielle de la survie sans progression recevra un accueil favorable de la part des patients comme des médecins car, en la matière, les besoins sont largement insatisfaits. Les options thérapeutiques actuelles ont des bénéfices à durée limitée et les résultats positifs de cette étude mettent en évidence le rôle potentiel du lenvatinib chez les patients atteints d'un cancer du rein avancé », a commenté James Larkin, oncologue et consultant à l'hôpital The Royal Marsden de Londres.

« Eisai s'est engagé à explorer les bénéfices cliniques potentiels du lenvatinib, afin d'aider davantage les patients atteints d'un cancer et leurs familles », a expliqué Kenichi Nomoto, président de l'unité Oncology Product Creation chez Eisai.

D'autres analyses portant sur le lenvatinib dans le traitement du cancer de la thyroïde avancé ont également été présentées lors du congrès, reprenant les données de l'étude de phase III SELECT dévoilées à l'ASCO en 2014. L'étude SELECT est un essai multicentrique, randomisé et en double aveugle mené auprès de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif progressif.^[1],[2]  Ces données ont été présentées sous forme de posters le samedi 30 mai.

• Résultats d'une étude visant à déterminer l'efficacité et la sécurité d'emploi du lenvatinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode131, avec ou sans traitement antérieur ciblé anti-VEGF (résumé n^o6013). Dans le cadre de cette étude, le lenvatinib montrait une efficacité comparable chez les patients avec et sans exposition antérieure au traitement ciblé anti-VEGF et des profils de sécurité similaires. Plus de 75 % des patients recrutés dans l'étude SELECT n'avaient jamais été traités par un inhibiteur des récepteurs à activité tyrosine kinase et ont affiché une amélioration de la survie sans progression de 18,7 mois sous lenvatinib, lorsqu'il était utilisé comme premier inhibiteur multiple des récepteurs à activité tyrosine kinase, contre 3,6 mois sous placebo.

• Résultats d'une étude visant à examiner les biomarqueurs pharmacodynamiques de réponse et de résistance dans l'étude de phase III SELECT, portant sur le lenvatinib dans le cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode131 (résumé n^o6014). Dans le cadre de cette étude, les variations du taux de thyroglobuline étaient corrélées avec la réduction de la tumeur et le taux de réponse globale dans le bras sous lenvatinib de l'étude SELECT. Une augmentation des taux de VEGF et de FGF23 peut indiquer que le lenvatinib cible ces réseaux de signalisation chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif, dans l'étude SELECT.

• Résultats d'une étude visant à examiner l'effet de l'âge et du traitement par lenvatinib sur la survie globale des patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode131 dans l'étude SELECT (résumé n^o6048). Les résultats de l'analyse SELECT soulignent que l'effet de l'âge a été entièrement atténué par le traitement par lenvatinib, ce qui a permis une amélioration de la survie globale des patients de plus de 65ans sous lenvatinib.

Le lenvatinib, découvert et mis au point par Eisai, est une molécule de thérapie ciblée, trispécifique administrée par voie orale disposant d'une puissante sélectivité et d'un mode de liaison différent de celui des autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK). Le lenvatinib inhibe simultanément l'activité de plusieurs molécules, dont les récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR), les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), les récepteurs RET et KIT et les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR).^[3],[4] Ceci pourrait faire du lenvatinib le premier traitement qui inhibe simultanément les activités kinase des FGFR 1-4 et des VEGFR 1-3. Par ailleurs, il a été mis en évidence que le lenvatinib disposait d'un nouveau mode d'inhibition des kinases par liaison de type V, distinct de ceux observés avec les composés existants.^[5]

La Commission européenne (CE) vient d'octroyer une autorisation de mise sur le marché à Lenvima^® (lenvatinib) pour le traitement pour les patients adultes du cancer de la thyroïde différencié (CTD) (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle), localement avancé ou métastatique réfractaire à l'iode radioactif (IRA) et progressif.

Le lenvatinib est aussi autorisé pour le traitement du cancer de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif aux États-Unis ainsi qu'au Japon, et une demande d'autorisation de mise sur le marché a été soumise en Suisse, en Corée du Sud, au Canada, à Singapour, en Russie, en Australie et au Brésil. Lenvima a le statut de médicament orphelin au Japon pour le cancer de la thyroïde, aux États-Unis pour le traitement du cancer de la thyroïde folliculaire, médullaire, anaplasique et papillaire métastatique ou localement avancé et en Europe pour le cancer de la thyroïde folliculaire et papillaire.

Le développement du lenvatinib souligne la mission human health care (hhc) d'Eisai, engagement de la société à développer des solutions innovantes visant à prévenir, guérir et traiter certaines maladies afin de promouvoir la santé et le bien-être dans le monde. Eisai travaille dans le domaine thérapeutique de l'oncologie et s'efforce de répondre aux besoins médicaux non satisfaits des patients et de leurs familles.

Notes à l'attention des rédacteurs  

Lenvatinib (E7080) 

Eisai mène actuellement des études cliniques sur Lenvima^® dans différents types de cancers dont le carcinome hépatocellulaire (Phase III), le carcinome des cellules rénales (Phase II), le cancer du poumon non à petites cellules (Phase II) et le cancer de l'endomètre (Phase II).

À propos du nouveau mode de liaison (type V) du lenvatinib)^[5]

Les inhibiteurs des kinases sont classés par types (type I à type V) en fonction du site de liaison et de la conformation de la kinase ciblée avec laquelle ils forment un complexe. Actuellement, la majorité des inhibiteurs de la tyrosine kinase approuvés sont de type I ou de type II. Cependant, la cristallographie par diffraction des rayons X a révélé que le lenvatinib présente un nouveau mode d'inhibition des kinases par liaison de type V, distinct de ceux observés avec les composés existants. Par ailleurs, l'analyse cinétique a confirmé que le lenvatinib exerçait une inhibition rapide et puissante de l'activité kinase qui pourrait être attribuée à ce nouveau mode de liaison.

À propos de l'étude SELECT^[1]

L'étude SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid; essai clinique sur le lenvatinib (E7080) dans le cancer de la thyroïde différencié) est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, dont l'objectif était de comparer la SSP de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif et présentant des signes radiographiques de progression de la maladie au cours des 13 mois précédents l'inclusion. Les patients étaient traités par lenvatinib en prise orale unique quotidienne (24 mg) ou par placebo. L'essai a inclus 392 patients et a été réalisé sur plus de 100 centres en Europe, en Amérique du Nord et du Sud et en Asie. Elle a été menée par Eisai en collaboration avec le groupe SFJ Pharmaceuticals.

Les patients à l'étude ont été répartis par groupe d'âge (≤ 65 ans et > 65 ans), par région et selon qu'ils avaient reçu ou non un traitement ciblé sur les récepteurs VEGFR, puis randomisés selon un rapport de 2 pour 1 pour recevoir soit le lenvatinib (24 mg/j, cycle de 28 j) soit un placebo. Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un examen radiologique indépendant. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude incluaient le taux de réponse globale (TRG), la survie globale (SG) et la sécurité d'emploi.

Le six événements indésirables liés au traitement (EILT) de tous grades les plus fréquents ont été l'hypertension artérielle (67,8 %), des diarrhées (59,4 %), fatigue (59,0 %), une diminution de l'appétit (50,2 %), une perte de poids (46,4 %) et des nausées (41,0 %). Les EILT de grade 3 ou plus (selon les critères CTCAE) étaient l'hypertension artérielle (41,8 %), une protéinurie (10,0 %), une perte de poids (9,6 %), des diarrhées (8,0 %) et une diminution de l'appétit (5,4 %).

Les analyses de sous-groupes présentées lors de la réunion annuelle de l'Association Européenne de Recherches sur la Glande Thyroïde en septembre 2014 ont montré que le lenvatinib maintient son bénéfice en termes de SSP dans tous les sous-groupes prédéfinis de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif progressif. En particulier, le bénéfice sur la SSP observé chez 195 patients des essais en Europe (lenvatinib n=131 et placebo n=64) était similaire à la SSP de la population globale de l'étude (HR=0,24, [IC à 95 % = 0,16-0,35]).^[6] La SSP médiane avec le lenvatinib était de 18,7 mois contre 3,7 mois avec le placebo.

Deux sous-analyses récentes de l'étude SELECT ont été présentées lors du congrès 2015 de l'Endocrine Society (ENDO). La première fait état des résultats de la phase d'extension en ouvert de l'étude SELECT et vise à évaluer le passage des patients du bras placebo vers la période de traitement par lenvatinib en ouvert et optionnelle. Les résultats soulignent que la SSP médiane des patients issus du bras placebo était de 12,4 mois avec le traitement par lenvatinib en ouvert. Même si les toxicités étaient conséquentes, elles étaient généralement bien prises en charge par les médicaments, l'interruption temporaire du traitement et les réductions posologiques.

Le deuxième abstract   présente la relation entre les anomalies thyroïdiennes et leur effet sur les résultats en matière de sécurité et d'efficacité dans l'étude SELECT. Cette analyse montre que, même si la hausse des taux de thyréostimuline (TSH) est une complication fréquente, sa relation directe avec le traitement par lenvatinib n'a pas été établie et qu'aucune preuve ne met en évidence que les taux de TSH affectent la réponse tumorale au traitement par lenvatinib.

À propos du carcinome des cellules rénales 

Le carcinome des cellules rénales (CCR) est un cancer du rein qui trouve son origine dans la muqueuse du tubule contourné proximal, à savoir les très petits tubes du rein qui filtrent le sang et éliminent les déchets. Ce type de cancer prolifère également à partir des tubes collecteurs corticaux, outre le tubule proximal. Les seules tumeurs du rein qui ne sont pas incluses dans la définition du CCR sont les tumeurs du pelvis rénal et des uretères.

Le CCR représente environ 90 % des tumeurs malignes rénales et environ 2 à 3 % des cancers ; l'incidence la plus élevée étant constatée dans les pays occidentaux. Ces 20 dernières années, jusqu'à récemment, l'incidence de la maladie dans le monde augmentait de 2 % par an.^[7]

À propos du cancer de la thyroïde 

Le cancer de la thyroïde se forme dans la glande thyroïde, située à la base du cou près de la trachée.^[8] Il touche plus fréquemment les femmes que les hommes et la plupart des patients sont diagnostiqués vers la quarantaine ou la cinquantaine.^[7]

Le cancer de la thyroïde touche plus de 52 000 personnes en Europe chaque année.^[6] L'incidence du cancer de la thyroïde a connu une augmentation significative au cours de la dernière décennie, de 69 % et 65 % respectivement chez les hommes et les femmes.^[9] Les cancers de la thyroïde les plus fréquents, papillaires et folliculaires (y compris les cancers à cellules de Hürthle), sont du type « cancers de la thyroïde différenciés » (CTD) ; ils représentent environ 90 % des cancers de la thyroïde.^[9]  Les autres sont classés comme médullaires (5 - 7 % des cas) ou anaplasiques (1 - 2 % des cas).^[10]

À propos d'EISAI Co. Ltd. 

Eisai Co. Ltd. est l'un des plus grands groupes pharmaceutiques mondiaux se consacrant à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. Son siège social est au Japon. La mission de l'entreprise est de « penser d'abord aux patients et à leurs familles et augmenter les bénéfices des soins de santé », ce qu'EISAI appelle la philosophie du human health care (hhc). Avec plus de 10 000 collaborateurs travaillant au sein de son réseau international de centres de R&D, de sites de production et des filiales commerciales, le groupe s'efforce de mettre sa philosophie hhc en œuvre en développant des produits innovants dans différents domaines thérapeutiques dans lesquels de nombreux besoins médicaux restent insatisfaits, notamment l'oncologie et la neurologie.

En tant que groupe pharmaceutique mondial, la mission d'Eisai concerne les patients du monde entier, grâce à ses investissements et à sa participation à des initiatives basées sur des partenariats, visant à améliorer l'accès aux médicaments dans les pays en développement et émergents.

Pour plus d'informations à propos d'Eisai Co. Ltd., veuillez consulter le site http://www.eisai.com


Bibliographie

1. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: May 2015
2. Schlumberger M et al.  A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014 abstract #E450
3. Matsui J., et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65
4. Matsui J., et al. Int J Cancer 2008;122:664-671
5. Okamoto K., et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94
6. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.  
7. Ljungberg et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Available at: http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf Accessed: May 2015
8. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages Accessed: May 2015
9. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Accessed: May 2015
10. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org Accessed: May 2015

Date de préparation : mai 2015
Code du projet : Lenvima-UK0024a