Présentation des résultats de l'étude de phase 3 COLUMBUS sur le mélanome avec mutation BRAF à l'occasion du congrès annuel de la Society for Melanoma Research (Société pour la recherche contre le mélanome)
CASTRES, France, November 9, 2016 /PRNewswire/ --
- La combinaison binimetinib et encorafenib satisfait au critère principal, avec un avantage statistiquement significatif sur la SSP moyenne de 14,9 mois comparativement à 7,3 mois pour la monothérapie à base de vemurafenib -
- Les données supplémentaires relatives à la SSP, au TRG et à la durabilité soutiennent les résultats du critère principal
Présentation de données détaillées sur l'innocuité et l'exposition au médicament ; la combinaison binimetinib et encorafenib présente un profil de tolérance favorable -
Pierre Fabre a annoncé aujourd'hui les premiers résultats de l'essai pivot de phase 3 COLUMBUS sur le traitement à base de binimetinib et d'encorafenib (bini/enco) chez les patients atteints de mélanome avec mutation BRAF, à l'occasion du congrès annuel de la Society for Melanoma Research. L'étude a satisfait à son critère principal, avec la combinaison bini/enco améliorant significativement la survie sans progression (SSP) comparativement au vemurafenib, un inhibiteur de BRAF, utilisé seul. La combinaison bini/enco a été généralement bien tolérée et les effets indésirables (EI) rapportés étaient globalement cohérents avec les résultats des essais cliniques publiés antérieurement sur la combinaison bini/enco chez les patients atteints de mélanome avec mutation BRAF.
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« Les résultats de l'essai COLUMBUS présentés aujourd'hui, comprenant les estimations de la survie sans progression, le taux de réponse objectif, l'intensité de dose et la tolérance de la combinaison, fournissent un thème solide et cohérent à travers plusieurs critères, mettant en relief la promesse de la combinaison binimetinib/encorafenib en tant qu'option de traitement potentielle et attrayante pour les patients atteints de mélanome avec mutation BRAF », a déclaré Keith T. Flaherty, M.D., directeur du Termeer Center for Targeted Therapy de l'hôpital général du Massachusetts et professeur de médecine à la Harvard Medical School.
Dans l'analyse du critère principal, la SSP moyenne (SSPm) chez les patients traités avec la combinaison bini/enco s'est élevée à 14,9 mois, comparativement à 7,3 mois chez les patients traités avec le vemurafenib ; risque relatif (RR) 0,54, (95 % IC 0,41-0,71, p<0,001). Dans le cadre de la conception de l'essai, l'analyse primaire était basée sur un examen central indépendant en aveugle (ECIA) de scans ou photographies des patients, tandis que les résultats effectués par un examen local sur le site d'investigation ont également été analysés. Le tableau ci-dessous montre les résultats SSPm, tels que déterminés par les deux évaluations, pour la combinaison bini/enco comparée au vemurafenib.
SSPm (ECIA) SSPm (examen local)
Bini/Enco Vemurafenib Bini/Enco Vemurafenib
Bini/Enco vs. 14,9 mois 7,3 mois 14,8 mois 7,3 mois
Vemurafenib RR (95 % IC) :0,54 (0,41-0,71); (95 % IC) : 0,49 (0,37-0,64);
P<0,001 R R P<0,001
mPFS BICR mPFS Local Review
Bini/Enco Vemurafenib Bini/Enco Vemurafenib
Bini/Enco vs. 14.9 months 7.3 months 14.8 months 7.3 months
Vemurafenib HR (95% CI):0.54 (0.41-0.71); HR (95% CI): 0.49 (0.37-0.64);
P<0.001 P<0.001
La combinaison bini/enco a également démontré une amélioration du taux de réponse global (TRG ; réponse complète plus réponse partielle) confirmé, ainsi qu'une durée de réponse moyenne favorable, une intensité de dose moyenne élevée et une réponse cohérente chez les patients avec un traitement d'immunothérapie antérieur, ainsi qu'une amélioration des mesures de la qualité de vie.
TRG confirmé (ECIA) TRG confirmé (examen local)
Bini/Enco 63 % (95 % IC : 56-70 %) 75 % (95 % IC : 68-81 %)
Vemurafenib 40 % (95 % IC : 33-48 %) 49 % (95 % IC : 42-57 %)
- La durée d'exposition moyenne s'est élevée à environ 51 semaines chez les patients recevant la combinaison bini/enco, comparativement à 31 semaines et 27 semaines chez les patients traités avec l'encorafenib et le vemurafenib en monothérapie respectivement.
- L'intensité de dose moyenne chez les patients traités avec la combinaison bini/enco s'est élevée à 100 % (encorafenib) et 99,6 % (binimetinib).
- Parmi les patients ayant reçu la combinaison bini/enco, 5 % avaient fait l'objet d'un traitement antérieur avec des inhibiteurs de points de contrôle, notamment des thérapies à base d'ipilimumab, anti-PD-1 et/ou anti-PD-L1. L'activité clinique observée chez ces patients était cohérente avec celle des patients recevant la combinaison bini/enco mais qui n'avaient pas reçu une immunothérapie antérieure.
- Les mesures de la qualité de vie (QdV), selon le Quality of Life Questionnaire Core 30 de l'EORTC et le score Functional Assessment of Cancer Therapy Melanoma Scale, étaient cohérentes entre les deux échelles et ont mis en évidence un avantage en termes de maintien de la qualité de vie chez les patients recevant la combinaison bini/enco comparativement à ceux traités avec de l'encorafenib ou du vemurafenib en monothérapie.
La combinaison bini/enco a été généralement bien tolérée et les EI rapportés étaient globalement cohérents avec les résultats des essais cliniques antérieurs sur la combinaison bini/enco chez les patients atteints de mélanome avec mutation BRAF.
- Les EI de grade 3/4 observés chez plus de 5 % des patients recevant la combinaison bini/enco ont inclus un taux accru de gamma-glutamyltransférase (GGT), un accroissement de l'activité de la créatine-phosphokinase (CPK) dans le sang et de l'hypertension.
- L'incidence des EI d'intérêt spécial (toxicités couramment associées aux traitements inhibiteurs MEK+BRAF disponibles commercialement), chez les patients recevant la combinaison bini/enco, a inclus (% de patients) : éruption cutanée (23 %), pyrexie (18 %), décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (13 %) et photosensibilité (5 %).
Frédéric Duchesne, président-directeur général de la division pharmaceutique de Pierre Fabre, a commenté : « Nous sommes extrêmement satisfaits de ces résultats prometteurs et nous nous réjouissons de la possibilité, en cas d'approbation, d'offrir la combinaison encorafenib/binimetinib en tant que nouvelle option de traitement pour les patients souffrant de cette maladie dévastatrice. »
À propos de l'étude de phase 3 COLUMBUS
L'essai COLUMBUS (NCT01909453) est une étude de phase 3 en deux volets, internationale, randomisée et ouverte, qui vise à évaluer l'efficacité et l'innocuité de la combinaison binimetinib/encorafenib par rapport au vemurafenib et à l'encorafenib en monothérapie chez 921 patients atteints de mélanome localement avancé, non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600. Un traitement d'immunothérapie antérieur a été permis. Plus de 200 sites en Amérique du Nord, Europe, Amérique du Sud, Afrique, Asie et Australie ont participé à cette étude. Les patients ont été randomisés dans deux volets :
- Dans le Volet 1, 577 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir la combinaison bini/enco composée de 45 mg de binimetinib plus 450 mg d'encorafenib, 300 mg d'encorafenib en monothérapie, ou 960 mg de vemurafenib en monothérapie. Le critère principal de l'essai COLUMBUS était la comparaison de la SSP en utilisant la combinaison bini/enco par rapport au vemurafenib. La SSP est déterminée sur la base d'une évaluation tumorale (critères RECIST version 1.1) par un examen central indépendant en aveugle. Les critères secondaires incluent une comparaison de la SSP de l'encorafenib en monothérapie avec celle de la combinaison bini/enco, ainsi qu'une comparaison de la survie globale (SG) pour la combinaison bini/enco avec celle du vemurafenib en monothérapie.
- Dans le Volet 2, 344 patients ont été randomisés selon un rapport de 3:1 pour recevoir 45 mg de binimetinib et 300 mg d'encorafenib, ou 300 mg d'encorafenib en monothérapie. Le Volet 2 est conçu pour fournir des données supplémentaires afin d'aider à évaluer la contribution du binimetinib au sein de la combinaison bini/enco. Même si l'analyse statistique formelle du Volet 2 n'est prévue que si les deux comparaisons de la SSP entre la combinaison bini/enco par rapport au vemurafenib et la combinaison bini/enco par rapport à l'encorafenib parviennent à être statistiquement significatives dans le Volet 1, les données du Volet 2 devraient être disponibles au milieu de l'année 2017 et seront fournies aux autorités sanitaires internationales dans le cadre des soumissions réglementaires prévues en 2017.
Le binimetinib et l'encorafenib sont des médicaments de recherche et ne sont actuellement approuvés dans aucun pays.
À propos du mélanome avec mutation BRAF
Le mélanome est le cinquième cancer le plus courant chez les hommes et le septième cancer le plus courant chez les femmes aux États-Unis, avec plus de 76 000 nouveaux cas et plus de 10 000 décès attribuables à cette maladie prévus en 2016. Des thérapies innovantes qui ciblent la voie RAS-RAF-MEK-ERK constituent un besoin scientifique important pour traiter cette maladie, puisque jusqu'à 50 % des patients atteints de mélanome métastatique présentent des mutations BRAF activatrices, la mutation génique la plus courante chez cette population de patients. Les agents de combinaison MEK/BRAF actuellement disponibles sur le marché représentent un montant qui devrait atteindre la barre du milliard de dollars en ventes annuelles à l'échelle mondiale.
À propos du binimetinib et de l'encorafenib
MEK et BRAF sont des protéines kinases clés dans la voie de signalisation MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Les études montrent que cette voie régule plusieurs activités cellulaires clés comme la prolifération, la différenciation, la survie et l'angiogenèse. Une activation inappropriée de protéines dans cette voie se manifeste dans de nombreux cancers, notamment le mélanome, le cancer colorectal et le cancer de la thyroïde. Le binimetinib est une petite molécule inhibitrice de MEK à stade avancé, et l'encorafenib est une petite molécule inhibitrice de BRAF à stade avancé. Tous deux ciblent des enzymes clés dans cette voie.
Le binimetinib et l'encorafenib font actuellement l'objet d'essais cliniques chez des patients atteints de cancer à un stade avancé, notamment l'essai de phase 3 BEACON CRC récemment initié, qui étudiera l'encorafenib en combinaison avec le cetuximab avec ou sans binimetinib chez des patients atteints de cancer colorectal avec mutation BRAF V600E. En septembre 2016, la FDA a accepté la demande de nouveau médicament d'Array BioPharma pour le binimetinib chez les patient atteints de mélanome avec mutation de NRAS avec une date d'action cible du 30 juin 2017 en vertu du Prescription Drug User Fee Act (PDUFA). Par ailleurs, la demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) soumise par Pierre Fabre pour le binimetinib a été validée et est actuellement en cours d'évaluation par le Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP, Comité des médicaments à usage humain). Cette demande a également été déposée auprès de SwissMedic le 31 octobre 2016.
Array BioPharma conserve les droits exclusifs concernant le binimetinib et l'encorafenib aux États-Unis, au Japon, en Corée et en Israël. Pierre Fabre détiendra les droits de commercialisation exclusifs de ces deux produits dans tous les autres pays, y compris en Europe, en Asie et en Amérique latine.
À propos d'Array BioPharma
Array BioPharma Inc. est une société biopharmaceutique axée sur la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments ciblés à petites molécules visant à traiter les patients souffrant de cancer. Cinq études d'enregistrement sont actuellement en cours concernant trois médicaments anticancéreux. Ces programmes incluent le binimetinib (MEK162), l'encorafenib (LGX818) et le selumetinib (AstraZeneca). Pour en savoir plus sur Array, veuillez consulter le site http://www.arraybiopharma.com/.
À propos de Pierre Fabre
Pierre Fabre est une société pharmaceutique et dermo-cosmétique française privée, fondée en 1962 par M.
Pierre Fabre. En 2015, son chiffre d'affaires a dépassé 2,2 milliards d'euros dans 130 pays. La société est structurée autour de deux activités : les produits pharmaceutiques (médicaments de prescription, santé grand public)
et les produits dermo-cosmétiques (avec notamment Pierre Fabre Dermatologie, l'un des portefeuilles de dermatologie Rx les plus complets au monde, et la marque Eau Thermale Avène, leader mondial du marché des produits dermo-costmétiques).
Pierre Fabre emploie près de 13 000 collaborateurs à travers le monde et possède des filiales dans 43 pays. En 2015, la société a consacré à la R&D 16 % de son chiffre d'affaires réalisé dans les produits pharmaceutiques, autour de 4 domaines thérapeutiques : oncologie, dermatologie, système nerveux central et santé grand public.
Pierre Fabre Oncology, une unité commerciale de la société Pierre Fabre, est soutenue par 1 000 employés avec une forte présence sur les marchés européens. En 2015, les ventes annuelles mondiales de produits Pierre Fabre
Oncology ont dépassé la barre des 200 millions USD grâce à ses marques phares Oral Navelbine, Javlor et Busilvex.
À travers la société de contrôle Pierre Fabre Participations, Pierre Fabre est détenue à 86 % par la
Fondation Pierre Fabre, une organisation reconnue d'utilité publique depuis 1999. Jusqu'à 8 % des actions restantes sont détenues par les employés de la société, et le solde restant est détenu en tant qu'actions de trésorerie.
Pour en savoir plus sur Pierre Fabre, veuillez consulter le site http://www.pierre-fabre.com
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