De nouvelles données donnent un aperçu de la prophylaxie du rejet d'organe et des infections fongiques chez les patients ayant subi une transplantation hépatique

CHERTSEY, Angleterre, September 9, 2013 /PRNewswire/ --

Chez les patients ayant subi une transplantation hépatique, l'insuffisance rénale terminale est une cause de morbidité significative et est associée à la mortalité prématurée[1],[2],[3]

Les infections fongiques invasives affectent entre 8,4 % et 17,7 % des patients ayant subi une transplantation hépatique et sont liées à un taux de mortalité élevé[4],[5],[6],[7]

De nouvelles données présentées à l'occasion du 16e Congrès de l'European Society for Organ Transplantation (ESOT) démontrent que chez les patients ayant subi une transplantation hépatique, démarrer un traitement à base de capsules à libération prolongée d'ADVAGRAF™ (tacrolimus) immédiatement après la transplantation, à une dose 25 % plus faible que la limite maximale recommandée,[8] en combinaison avec du basiliximab, a pour résultats une fonction rénale considérablement meilleure et une incidence plus faible de rejets d'organe aigus en comparaison avec un traitement utilisant une dose standard d'ADVAGRAF.[9] Par ailleurs, reporter l'introduction d'ADVAGRAF après la transplantation ne procure aucun avantage supplémentaire en termes de fonction rénale.[9]

Dans une autre étude, la plus vaste de son genre, MYCAMINE[TM] (micafungine) s'est avéré non inférieur au traitement standard dans la prévention des infections fongiques chez les patients ayant subi une transplantation hépatique, et des résultats similaires ont été observés en termes d'innocuité.[10]

Les résultats de l'étude DIAMOND (ADVAGRAF studied In combinAtion with MycOphenolate mofetil aND basiliximab in liver transplantation - en français, ADVAGRAF étudié en combinaison avec le mycophénolate mofétil et le basiliximab dans la transplantation hépatique) indiquent qu'une dose initiale de tacrolimus à libération prolongée (0,15 à 0,175 mg/kg/jour), combinée à du MMF et un traitement d'induction (sans stéroïdes d'entretien), a eu pour résultats une meilleure fonction rénale et une incidence significativement plus faible de rejets aigus sur une période de 24 semaines en comparaison avec les autres schémas thérapeutiques ; tacrolimus (dose initiale : 0,2 mg/kg/jour) vs. tacrolimus (0,2 mg/kg/jour reporté au jour 5) plus basiliximab.[9]

« Ces données procurent des perspectives et des considérations nouvelles pour le traitement immunosuppresseur pendant la période post-opératoire immédiate », a déclaré le Dr. Ayad Abdulahad, vice-président sénior des affaires médicales et de l'économie de la santé chez Astellas Pharma Europe Ltd. « La fonction rénale est un prédicteur vital du succès des transplantations à long terme. L'étude DIAMOND suggère la possibilité d'équilibrer le risque de rejet, tout en minimisant le risque de lésions rénales et en réduisant potentiellement le risque de complications à long terme. Cette étude montre qu'une dose plus faible de tacrolimus, administrée immédiatement après la transplantation, offre les avantages potentiels d'un schéma immunosuppresseur qui minimise le risque de rejet du greffon tout en préservant la fonction rénale, sans avoir recours à des stéroïdes d'entretien. »

Les infections figurent parmi les complications les plus graves après une transplantation et leur incidence est plus élevée chez les patients ayant subi une greffe du foie que chez les patients ayant reçu d'autres organes.[4] Entre 8,4 % et 17,7 % des patients ayant subi une transplantation hépatique sont susceptibles d'être affectés par des infections fongiques, qui sont liées au rejet de l'organe, à une mortalité accrue et à une hospitalisation prolongée au sein de l'Unité de soins intensifs.[4],[5],[6],[7]

Dans l'étude TENPIN (Liver Transplant EuropeaN Study Into the Prevention of Fungal Infection - en français, Étude européenne sur la prévention des infections fongiques chez les patients ayant subi une transplantation hépatique), le premier essai contrôlé randomisé d'une échinocandine dans ce contexte et la plus vaste étude de son genre, la micafungine s'est avérée au moins aussi efficace que le traitement standard spécifique au centre (fluconazole, amphotéricine B liposomale ou caspofungine) dans la prévention des infections fongiques invasives chez les patients ayant subi une transplantation hépatique. Les directives actuelles recommandent soit le fluconazole, soit l'amphotéricine B liposomale pour la prévention de la candidose invasive dans le cadre de la transplantation hépatique,[11] et soit des formulations lipidiques d'amphotéricine B, soit une échinocandine pour la prévention de l'aspergillose invasive.[12] De plus, l'innocuité rénale et hépatique de la micafungine était également similaire au traitement standard.[10]

L'étude TENPIN a inclus plus de 340 patients ayant subi une transplantation hépatique et présentant un risque élevé d'infection fongique, qui ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir 100 mg de micafungine (2 mg/kg chez les patients ≤40 kg) une fois par jour (n=173) ou le traitement standard spécifique au centre (200 à 400 mg de fluconazole ; 1 à 3 mg/kg/jour d'amphotéricine B liposomale ; une dose de mise en charge de 70 mg et une dose d'entretien de 50 mg de caspofungine) une fois par jour (n=172). Au terme du traitement, 98,6 % des patients recevant de la micafungine au sein la population évaluable selon le protocole (n=140) ne présentaient aucune infection fongique invasive et n'avaient plus besoin de prendre d'antifongiques, comparativement à 99,3 % pour les patients recevant le traitement standard (n=137).[10]

« Le faible taux d'incidence d'infections fongiques invasives observé dans cette étude démontre clairement la valeur du traitement antifongique prophylactique chez les patients ayant subi une transplantation hépatique et présentant un risque élevé », a ajouté le professeur Saliba, professeur agrégé en hépatologie et en gastroentérologie à l'hôpital Paul-Brousse de Villejuif, en France. « Compte tenu des limitations des traitements recommandés par les directives actuelles, qui impliquent un risque de résistance mais aussi d'interactions médicamenteuses, la micafungine s'avère être une option thérapeutique supplémentaire souhaitable et absolument nécessaire. »

NOTES À L'INTENTION DES RÉDACTEURS

À propos d'ADVAGRAF™ et du tacrolimus

Le tacrolimus est un médicament immunosuppresseur de premier plan utilisé pour la prévention du rejet du greffon allogénique après une transplantation d'organe. Il est disponible dans le monde entier en tant que formulation à deux prises par jour (PROGRAF) et en tant que formulation à libération prolongée (ADVAGRAF) qui procure le confort d'une posologie uniquotidienne avec une exposition plus constante au tacrolimus. Les niveaux de tacrolimus requièrent une prise en charge rigoureuse afin de maintenir une exposition minimale du tacrolimus pour la prévention du rejet du greffon allogénique, tout en évitant des niveaux excessifs susceptibles d'augmenter le risque d'effets secondaires graves. La formulation à libération prolongée d'ADVAGRAF permet au tacrolimus d'être disponible en vue d'une absorption sur une proportion plus importante du tube digestif. Cette altération de profil de libération offre le potentiel d'une variabilité réduite de l'exposition au tacrolimus, en atteignant et en maintenant une cible constante à travers les niveaux, avec un besoin amoindri d'ajuster les doses et une observance du traitement améliorée en tant que dose unique prise le matin.[8],[13] Les données émergentes indiquent que ces propriétés d'ADVAGRAF pourraient avoir un impact favorable sur les résultats thérapeutiques.[14]

À propos de DIAMOND

DIAMOND est une étude multicentrique randomisée impliquant 901 patients qui a été conçue pour étudier la fonction rénale avec des capsules à libération prolongée d'ADVAGRAF (tacrolimus). Les patients ont reçu soit du tacrolimus à libération prolongée (0,15 à 0,175 mg/kg/jour) et un traitement d'induction à base de basiliximab, soit du tacrolimus (dose initiale : 0,2 mg/kg/jour) ou du tacrolimus (0,2 mg/kg/jour reporté jusqu'au jour 5) en combinaison avec du basiliximab.[9] Tous les patients ont reçu du MMF (mycophénolate mofétil) mais pas de stéroïdes d'entretien.

Dans cette étude, les patients recevant une dose plus faible de tacrolimus (0,15 à 0,175 mg/kg/jour) en combinaison avec du MMF et un traitement d'induction (sans stéroïdes d'entretien) présentaient un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) plus élevé que ceux traités avec le tacrolimus (0,2 mg/kg/jour) et que ceux traités avec le tacrolimus (0,2 mg/kg/jour reporté jusqu'au jour 5) en combinaison avec le basiliximab (76,4 vs. 67,4 vs. 73,3 mL/min/1,73 m2). Les patients suivant le schéma thérapeutique comportant une dose plus faible de tacrolimus présentaient également une meilleure survie sans rejet en comparaison avec les autres traitements (85,7 % vs. 79,9 % vs. 79,6 %). Les effets indésirables étaient comparables entre tous les schémas thérapeutiques.[9]

À propos de MYCAMINE

Mycamine est un médicament antifongique qui appartient à la classe des échinocandines.[15] En Europe, les indications chez l'adulte, l'adolescent de 16 ans et plus et les personnes âgées sont les suivantes : traitement de la candidose invasive, traitement de la candidose œsophagienne chez les patients pour lesquels un traitement intraveineux est approprié et prophylaxie de l'infection Candida chez les patients bénéficiant d'une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours.[15]

Chez l'enfant (y compris nouveau-né) et l'adolescent de moins de 16 ans, la micafungine est indiquée pour le traitement de la candidose invasive et la prophylaxie de l'infection Candida chez les patients bénéficiant d'une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours.[15]

À propos de TENPIN

TENPIN est un essai ouvert, randomisé et multicentrique impliquant 345 patients ayant subi une transplantation hépatique. Cette étude a été conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la micafungine en comparaison avec la prophylaxie standard approuvée sur le site, chez des patients ayant subi une transplantation hépatique et présentant un risque élevé de maladie fongique invasive. Après leur transplantation, les patients ont été répartis de façon aléatoire dans deux groupes, 100 mg de micafungine administrés par voie intraveineuse une fois par jour (n=173), ou traitement standard par voie intraveineuse conformément aux protocoles usuels spécifiques au centre (200 à 400 mg de fluconazole administrés une fois par jour, 1 à 3 mg/kg/jour d'amphotéricine B liposomale, ou une dose de mise en charge de 70 mg et une dose d'entretien de 50 mg de caspofungine une fois par jour ; n=172).[10]

Au terme de la prophylaxie (durée de traitement moyenne : 17 jours), le succès clinque s'élevait à 98,6 % pour la micafungine (n=140) et à 99,3 % pour le traitement standard (n=137) au sein de la population évaluable selon le protocole (principal critère d'efficacité). Au sein de la population ayant fait l'objet d'une analyse complète, le succès clinique s'élevait à 96,5 % pour la micafungine (n=172) et à 93,6 % pour le traitement standard (n=172). Les incidences d'effets indésirables liés aux médicaments pour la micafungine et le traitement standard représentaient 11,6 % et 16,3 %, entraînant l'abandon du traitement dans respectivement 6,4 % et 11,6 % des cas. Les fonctions hépatique et rénale étaient similaires dans les deux groupes.[10]

À propos d'Astellas Pharma Europe Ltd.

Basée au Royaume-Uni, Astellas Pharma Europe Ltd. est une filiale européenne de la société Astellas Pharma Inc., dont le siège social est situé à Tokyo. Astellas est une société pharmaceutique qui se consacre à l'amélioration de la santé de la population mondiale en proposant des produits pharmaceutiques innovants et fiables. L'organisation est déterminée à devenir une société internationale en alliant des capacités exceptionnelles en matière de recherche et développement et de marketing, ainsi qu'en continuant à se développer au sein du marché pharmaceutique mondial. Astellas Pharma Europe Ltd. est responsable de 21 bureaux affiliés situés en Europe, au Moyen-Orient et en Afrique, d'un site de R&D et de trois usines de fabrication. La société emploie environ 4 300 personnes dans ces trois régions. Pour tout complément d'information sur Astellas Pharma Europe Ltd., veuillez consulter le site http://www.astellas.eu.

Références

1. Cohen AJ, et al. Chronic Renal Dysfunction Late After Liver Transplantation (Dysfonctionnement rénal chronique longtemps après une transplantation hépatique). Liver Transpl. 2002 Vol. 8, n° 10 (octobre) : pp 916-921.

2. Fisher NC, et al. Chronic Renal Failure Following Liver Transplantation (Insuffisance rénale chronique suite à une transplantation hépatique). Transplantation. 1998 ; 66:59-66.

3. Ojo AO, et al. Chronic Renal Failure after Transplantation of a Nonrenal Organ (Insuffisance rénale chronique après une transplantation d'organe non-rénal). N Engl J Med. 2003 ; 349:931-40.

4. Vera A, et al. Incidence and risk factors for infections after liver transplant: single-center experience at the University Hospital Fundación Santa Fe de Bogotá, Colombia (Incidence et facteurs de risque pour les infections survenues après une transplantation hépatique : expérience unicentrique à l'hôpital universitaire Fundación Santa Fe de Bogotá, en Colombie). Transpl Infect Dis. Décembre 2011 ; 13(6):608-15. doi : 10.1111/j.1399-3062.2011.00640.x.

5. Zhou T, et al. Invasive fungal infection after liver transplantation: risk factors and significance of immune cell function monitoring (Infection fongique invasive après une transplantation hépatique : facteurs de risque et importance du suivi de la fonction des cellules immunitaires). J Dig Dis. Décembre 2011 ; 12(6):467-75. doi : 10.1111/j.1751-2980.2011.00542.x.

6. Pacholczyk M, et al. Invasive fungal infections following liver transplantation - risk factors, incidence and outcome (Infections fongiques invasives suite à une transplantation hépatique - facteurs de risque, incidence et résultats thérapeutiques). Ann Transplant. Juillet-septembre 2011 ; 16(3):14-6.

7. Raghuram A, et al. Invasive fungal infections following liver transplantation: incidence, risk factors, survival, and impact of fluconazole-resistant Candida parapsilosis (2003-2007) (Infections fongiques invasives suite à une transplantation hépatique : incidence, facteurs de risque, survive et impact de Candida parapsilosis résistant au fluconazole (2003-2007)). Liver Transpl. Septembre 2012 ; 18(9):1100-9. doi : 10.1002/lt.23467.

8. European Public Assessment Report (EPAR, Rapport européen public d'évaluation). Advagraf. Disponible à l'adresse :http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000712/WC500022235.pdf. Dernier accès en août 2013.

9. Trunecka P et al. Preserving Renal Function with Prolonged-Release Tacrolimus-Baesd Immunosuppression in De Novo Liver Tranplantation: Initial Results from the DIAMOND Study (Préservation de la fonction rénale avec immunosuppression basée sur le tacrolimus à libération prolongée dans la transplantation hépatique de novo : résultats initiaux de l'étude DIAMOND). 16e Congrès de l'European Society for Organ Transplantation ; Vienne, Autriche, 8 au 11 septembre 2013. [Résumé n° : LB02].

10. Saliba F, et al. Micafungin as Antifungal Prophylaxis in High-Risk Liver Transplantation: Randomised Multicentre Trial (La micafungine en tant que prophylaxie antifongique dans la transplantation hépatique à haut risque : essai multicentrique randomisé). 16e Congrès de l'European Society for Organ Transplantation ; Vienne, Autriche, 8 au 11 septembre 2013. [Résumé n° : P217].

11. Pappas PG et al. Guidelines for Treatment of Candidiasis (Directives pour le traitement de la candidose). Clin Infect Dis. 2004 ; 38:161-89.

12. Singh N et al. Invasive Aspergillosis in Solid Organ Transplant Recipients (Aspergillose invasive chez des patients ayant subi une transplantation d'organe plein). Am J Transpl. 2009 ; 9(4):S180-S191.

13. Abrams et al. Role of tacrolimus prolonged release in the prevention of allograft rejection (Rôle de la libération prolongée du tacrolimus dans la prévention du rejet d'allogreffes). Transpl Research and Risk Management, 2010 : 2 65-70.

14. Valente G, et al. Conversion From Twice-Daily to Once-Daily Tacrolimus in Stable Liver Transplant Patients: Effectiveness in a Real-World Setting (Conversion d'une administration deux fois par jour à une fois par jour de tacrolimus chez des patients transplantés hépatiques stables : efficacité dans un contexte réel). Transplantation Proceedings, 45, 1273-1275 (2013).

15. Mycamine Summary of Product Characteristics (Mycamine - Résumé des caractéristiques du produit). Disponible à l'adresse :http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/20997/SPC/Mycamine+50mg+and+100mg+powder+for+solution+for+infusion/#INDICATIONS. Dernier accès en août 2013.

SOURCE Astellas Pharma Europe Ltd




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